Говалло В. И.

Парадоксы иммунологии

Разговор с редактором

Противоречие есть критерий истины, отсутствие противоречия — критерий заблуждения.

Г. Гегель

Редактор. Итак, новая книга об иммунитете! Но ведь совсем недавно были опубликованы такие ярко написанные и содержательные работы, как "Беседы о новой иммунологии" Р. В. Петрова (1976), "Иммунитет — "за" и "против" Е. В. Грунтенко (1976). Наконец, в 1980 г. вышла ваша популярная брошюра "Этот многоликий иммунитет".

Автор. Да, новая книга об иммунитете. Мне кажется, что иммунология, как, пожалуй, никакая иная биологическая наука, развивается столь стремительно и как учение о биологической индивидуальности организма настолько увлекательна, что ранее написанные книги не могут отменить интереса к новой. К тому же наука не стоит на месте.

Редактор. Но почему вы решили дать ей такое название — "Парадоксы иммунологии"!

Автор. Потому, что парадоксы — это узловые центры и вехи развития всякой науки. Парадигмы, а так называют устоявшиеся, привычные положения (от греческого слова "парадейгма" — образец, норма), это остановка движения, что, как известно, смерть и для живого организма, и для науки. Новые знания далеко не всегда приходят как нечто очевидное, они могут казаться странными и противоречащими здравому смыслу, но в конечном счёте развитие всякой науки происходит по пути от одного парадокса (который со временем становится парадигмой) к следующему. Наконец, в науке, которая не охватила еще глубинной связи вещей, отдельные её положения иногда представляются несовместимыми с другими — общепризнанными, даже нелогичными, но... как говорил Бернард Шоу: "Парадоксы — вот единственная правда!" Ортодоксальность науки (состояние, противоположное парадоксальности) привело бы её к деградации ещё и потому, что познание всегда есть результат соревнования и борьбы идей. Это, правда, не означает, что в парадоксе всегда таится истина, но всё же без разгадки парадоксов, отражающих противоречивость явлений природы, не может быть смены парадигм, а, следовательно, и более совершенного постижения мира.

Редактор. Да, но вы сказали, что парадоксы как путь становления присущи каждой науке. Зачем же тогда подчеркивать парадоксы иммунологии, если широкий круг читателей не столь уж осведомлен об ортодоксальном положении вещей в этой области!

Автор. Вы правы в том, что даже утвердившиеся, проверенные жизнью иммунологические законы и понятия не очень общеизвестны. Более того, даже в медицинской среде специалисты не всегда имеют одинаковые представления об иммунитете. Но книги, о которых вы вспоминали в начале беседы, уже заложили фундамент знания и общего интереса к этим вопросам. Кроме того, говоря о парадоксах, иногда даже искусственно их подчёркивая, автор всё же стремился в доступной форме изложить сегодняшнее положение вещей в этой отрасли знаний.

Редактор. Тогда уже наша беседа начинается с парадокса. Понятно, что люди других специальностей могут иметь самое общее, а может быть, и не всегда верное представление об иммунитете, но врачи, специалисты!..

Автор. И тем не менее это факт. Ещё до сих пор почти во всех медицинских вузах сведения об иммунитете студенты получают из курса микробиологии. И по сегодняшний день во врачебной среде бытует мнение, что главное биологическое предназначение иммунитета — это борьба с микробами, возбудителями инфекционных заболеваний. А это совсем не так. За последнее время развивается новое направление в хирургии — трансплантация органов. Хирурги уже хорошо знают, что иммунитет препятствует приживлению чужих тканей, а значит, его нужно подавлять. Получило распространение даже своеобразное разделение на иммунитет "друг" и "враг". А врагом иммунитет быть не может. Он, конечно, вызывает отторжение пересаженного органа, но только через крайне деликатные отношения с ним можно добиться и приживления чужих тканей, то есть воплощения чаяний восстановительной хирургии.

Редактор. Я не вижу в этом конфликта. В конце концов пересадки сердца, вызвавшие такой пристальный интерес не только медиков, но и просто всех людей в мире, просветили многих в том, что иммунитет — это не только борьба с микробами. Но ведь врачи-инфекционисты делают свое дело, а хирурги преследуют иные задачи.

Автор. Всё так. Но могли бы мы сегодня летать на самолетах, если бы не существовало основ аэродинамики и навигации? Можно, конечно, шить костюмы, не зная анатомии и физиологии человеческого тела, но изобретать лекарства?.. Так вот до сегодняшнего дня строение системы иммунитета, а есть и таковая, изучено далеко не полностью. Описания её вы не найдёте ни в одном медицинском атласе, а бурное накопление новых идей и фактов делает любую монографию или руководство по иммунологии уже через пяток лет изрядно устаревшими.

Редактор. Но это неизбежности развития любой науки. В конце концов догадка об атомном весе вещества принадлежит Эпикуру, хотя на пути к этому уже был Демокрит. Разница в сто лет нам кажется мелочью, но систематизация химических веществ по их атомным весам и анализ их свойств и вовсе были сделаны через тысячелетия, в 1869 г. Так что же, химия должна была подождать рождения Периодической таблицы Д. И. Менделеева, чтобы стать наукой и приступить к решающим открытиям. Или другой пример, кибернетика — это детище XX в. Однако за 500 лет до ее возникновения Леонардо да Винчи изобрел аппарат, где скорость вращения вертела зависела от интенсивности пламени. Он, тем самым, применил идею обратной связи, которая много позже стала фундаментом новой науки, но ведь все эти годы практическая польза от изобретения была налицо.

Автор. Такие гениальные прозрения были и в медицине, и в истории самой иммунологии. Великий, но не родивший теории эксперимент Дженнера по предупреждению оспы и теорию вакцинации инфекционных заболеваний Пастера тоже отделяет почти столетний рубеж. На заре XX в. Эрлих предсказал существование разных типов лимфоцитов, а мы только сейчас научились их различать в сложных лабораторных реакциях. Но, говоря о том, что у медиков нет общепринятой идеи о предназначении или формах проявления иммунитета, я хотел подчеркнуть не косность специалистов, а необычайно быстрый темп развития этой науки.

Редактор. Но не только иммунология находится в периоде бурного роста. Возьмем генетику. И споры специалистов не мешают хорошо лечить больных людей и ожидать в будущем вклада новейшей теории в практику здравоохранения.

Автор. Вы правы, сравнив развитие генетики с иммунологией. Эти две дисциплины очень близки. Недаром говорят, что наследственность стоит на страже целостности и постоянства биологического вида, а иммунитет сохраняет и защищает индивидуальный организм. Более того, всё чаще мы говорим не об иммунологических, а об иммуногенетических законах. Появилась и новая наука — иммуногенетика. А вот с тем, что касается независимого развития медицинской практики и новейших теоретических построений, я позволю себе не согласиться. Приведу два примера. Онкологи говорят: "Каков смысл иммунологического лечения (иммунотерапии) рака, если больной и так переполнен антигенами опухоли? Если бы иммунитет играл при развитии опухолей из собственных же тканей организма сколько-нибудь существенную роль, то он бы попросту не допустил развития рака". Однако сейчас достаточно убедительно показано, что опухоль возникает вследствие болезней иммунитета, его недостаточности; антигенов опухоли может быть много, но организм дает на них неправильную реакцию. Поэтому и отношение к иммунотерапии (даже если она и не показала пока полностью своего могущества) должно быть более уважительным.

Второй пример: спросите у акушера-гинеколога, и он ответит вам, что иммунитет беременной женщины к своему будущему ребёнку — это опасная реакция, она грозит осложнениями в протекании и исходе беременности. А спросите у иммунолога, он скажет, что опасно именно отсутствие иммунологической реакции матери на антигены плода, а возникающие осложнения — результат недостаточности иммунитета. Отсюда совершенно иное отношение к лечебной тактике, даже к построению исследовательской работы.

Редактор. Но до сих пор, как правило, акушеры блестяще справлялись со своими обязанностями, да и постепенные успехи онкологии в лечении злокачественных опухолей очевидны.

Автор. Это так. Но обе эти дисциплины, особенно вторая, не считают, что все вопросы решены. И решение их во многом связано с магистральными путями развития иммунологии.

Редактор. Но согласитесь, вы сослались на наиболее драматические примеры, в подходе к которым даже у специалистов, изучающих иммунитет, нет полной ясности и единой точки зрения. Так, может, оставить лучше столь ответственную дискуссию уделом иммунологов, а читателям адресовать более очевидные и уточненные знания!

Автор. По этому поводу могут быть различные точки зрения. Живая дискуссия в науке не может быть интересна лишь специалистам. Ортодоксальные истины изложены в учебниках (может быть, от того они и кажутся многим скучными). Беспокойный характер науки, её переходы от одних неудачных попыток к другим — более удачным, от исходных представлений к следующим — это живая биография человеческой мысли. Я рискую показаться вам однобоким, но в рассказе о науке мне наиболее интересна именно смена идей, и чем она неожиданнее и непривычнее, тем интереснее повествование. А, как мы уже говорили, смена идей — это смена парадигмы, устоявшегося мнения. Ведь научные обзоры доступны лишь избранным, а одну из главных задач учёного хотелось бы видеть в стремлении сделать увлекающие его идеи доступными любому мыслящему неспециалисту. Кроме очевидной образовательной ценности, здесь есть и прямой деловой расчёт на то, что перенос понятий и идей из одной отрасли знаний может оказаться весьма плодотворным для другой. Ведь несмотря на внешнее несходство, между разными науками есть и нечто общее, особенно в главных задачах и целевых подходах. Хорошо об этом сказал Альберт Швейцер: "В любой науке имеется несколько общих принципов, вне рамок которых мы не можем искать более общий принцип".

Редактор. Следует ли из того, что вы сказали, что парадоксы преимущественно характеризовали историю развития дисциплины, но не на сегодняшний день, скажем, той же иммунологии!

Автор. Лишь до некоторой степени. В книге действительно много исторических ссылок. Это сделано потому, что история иммунологии насчитывает всего сто лет, а сколько за это время сменилось догм. Кроме того, история ценна именно потому, что позволяет предвидеть будущее. И сегодняшний день нашей науки не свободен от, мягко скажем, неожиданностей. Судите сами, иммунологи всегда знали, что иммунологическая реакция, в конечном счёте защитная реакция, возникает против "чужого" — будь то микроб или чужая клетка крови. А совсем недавно стало очевидным, что эта главная догма иммунологии не столь уж бесспорна. Всё больше появляется оснований считать, что иммунологическая реакция возникает только против "своего", связанного с "чужим". Ведь организм состоит из множества своих собственных белков, на которые он в норме никогда не реагирует. А реагировать он будет на генетически иной материал, связавшийся с его клетками, белками. А это далеко не одно и то же. Представьте себе, что рядом с вами, даже совсем близко ходят незнакомые вам люди, вы на них не реагируете. Но стоит одному из них схватить вас за руку, и вы уже не можете остаться безучастным. Иная аналогия: произведение искусства вас глубоко задело потому, что именно в вас оно нашло особый отклик, оно "связалось" с каким-то личностным вашим ощущением, хотя на другого человека оно, возможно, подобного действия и не оказало. Конечно, это очень разные вещи — иммунная реакция и эмоциональная, но схематически так понятнее.

Редактор. И в этом новом взгляде на предмет вы усматриваете парадокс!

Автор. Очевидный. Во-первых, потому что до сих пор иммунологи соглашались с тем, что такой поворот событий возможен при аллергии или так называемых аутоиммунных болезнях (иммунитет против своих же изменённых тканей). Теперь выясняется, что это нормальный иммунологический механизм, на котором базируется охрана своей индивидуальности. Изменилось само существо понимания иммунитета, раньше мы говорили: "Иммунитет это распознавание "чужого", — теперь говорим, что это узнавание "своего". Во-вторых, стали понятными многие ранее загадочные иммунологические явления.

Редактор. Вы для иллюстрации явлений иммунитета пользовались внеорганизменными отношениями — оценкой других людей, восприятием произведений искусства. Это только литературный прием или можно думать, что проявления организма — это тоже явление иммунологического порядка!

Автор. Считать так, вернее это утверждать, сегодня никаких фактических оснований нет. Но в главе об индивидуальном здоровье и индивидуальных болезнях я позволил себе некую фантазию. Иммунология общения — это всего лишь моя гипотеза, ничем не подтверждённая. Но почему книге о парадоксах в науке не содержать и внутренние парадоксы, или почему бы не согласиться с Леонидом Мартыновым в том, что "если видеть только то, что зримо, весь мир намного кажется бедней". А в целом мне очень бы хотелось, чтобы читатель, прочитав книгу, мог сказать вместе с автором: "Есть в иммунологии нечто, вызывающее человеческий восторг!"

Как служить богу термину?

Разве самая первая и самая главная ученость нашего времени не в том, чтобы уметь понимать ученых? Разве это не общая и не последняя цель обучения наукам?

М. Монтень

Термин — ранее бог границ, а ныне строгое научное понятие. Научные термины придают краткость формулам знания, но они же прячут мысли учёных от общества. Нельзя объять того, что следовало бы знать. Долг науки перед обществом. Обязанности учёного перед другими людьми. Трудные науки или трудное их изложение. Иммунологические Гималаи англицизмов.

23 февраля в Древнем Риме жители славили шумными празднествами Терминиями бога границ и пограничных знаков — Термина. В этот день неприкосновенные пограничные камни и столбы, разделявшие земельные участки и лесные угодья, украшали цветными лентами и покрывали позолотой. Границы чтили всегда, их нарушение грозило бедствиями.

В наши богобезбоязненные дни под термином имеют в виду слово или сочетание слов, в которых зафиксировано строго определённое понятие. Термин выступает не только ограничителем наблюдаемого явления, состояния, предмета, но и сокращённым носителем информации. Однако постепенно необходимый процесс накопления научных терминов стал своеобразным бедствием, затрудняющим знакомство с новейшими достижениями науки людям, не посвящённым в её языковое таинство. Молодым начинающим исследователям свои первые шаги в науке, иногда измеряемые солидными промежутками времени, приходится теперь посвящать искусству понимать коллег и быть ими понятыми. Ещё в начале века Нильс Бор говорил, что человек не способен понять принцип дополнительности, если его предварительно... не довести до головокружения.

Всё чаще общие конференции заменяют узкими симпозиумами, где немногочисленные участники изъясняются на только им понятном "птичьем" языке. Что же говорить нам, если ещё в XVIII веке французский философ Вольтер писал: "Многочисленность фактов и сочинений растёт так быстро, что в недалёком будущем придётся сводить всё к извлечениям и словарям"? В какой же степени этот процесс терминологизации необходим, а в какой, как это ни парадоксально, мешает правильному развитию науки?

* * *

Прежде всего специальный научный язык, включающий наиболее лаконичные понятия, для описания которых потребовалось бы великое множество обычных слов, значительно увеличивает плотность информации. Для решения своих задач математики пользуются формулами, состоящими из определённых условных математических знаков- символов. Легко себе представить, что произошло бы, если для доказательства равенства применялись бы ходовые понятия. Даже таблице умножения пришлось бы посвятить толстую монографию. Считают, что лаконичность доказательств накладывает отпечаток и на меру общительности представителей точных наук, они по большей части слывут молчунами. Физик Гиббс, известный своей замкнутостью, однажды произнёс взволнованную речь, в которой он доказывал преимущества преподавания математики по сравнению с иностранными языками; полный текст речи был таков: "Математика — это язык"!

Таким образом, научные термины, какими косноязычными они ни казались бы подчас, позволяют спрессовать мысль, дать её словесное выражение в самой сжатой форме. Термины дают возможность конкретизировать представления, делают их логически чёткими, позволяют представителям одного научного клана быстро понять друг друга. В известной библейской легенде сооружению вавилонской башни помешало внезапное разноязычие строителей, которые говорили до этого на одном языке.

Специалистов заставляет сменить язык обыденный на язык технический необычайно быстрый темп развития наук и, как следствие того, публикаций научных достижений. Число журналов, посвящённых каждой из научных дисциплин, также подчиняется закону непрерывного роста. Сейчас в мире печатается до ста тысяч научно-технических журналов. Библиотеке, которая бы получала комплект всех книг и журналов, выпущенных в мире за один год, пришлось бы за такое же время увеличить длину своих полок на 30 км. А ведь первый научный журнал — "Журнал для учёных" ("Le journal des savants"), рассчитанный на узкий круг читателей, вышел в Париже в 1665 г., всего за сто лет до опасливого прорицания Вольтера.

Вообще, если вспомнить историю издательского дела, события последних десятилетий наводят на сравнение скорости реактивного лайнера с пешим ходом. Прообразом газеты считают бюллетени, выпускавшиеся в Риме по предписанию Юлия Цезаря в I в. до н. э. Написанные на специальных досках, покрытых гипсом, они выставлялись в общественных местах столицы и рассылались в провинции рукописными копиями. Изобретение в Китае — центре культуры Древнего Востока сначала бумаги (II в. н. э.), а затем подвижных наборных литер (XI в.) способствовало развитию книгопечатания, заменившего медленный и трудоёмкий способ переписывания книг от руки. Неспешно проходили века... Первые в Европе листки сообщений стали выходить в Италии в XVI в., причём их стоимость была равна серебряной венецианской монете gazetta, откуда берёт название выпуск официальных сообщений. Периодические газетные издания, получившие на многих языках название журнала (Gournal), появились в Европе во второй половине того же XVI в. сначала в виде обзора текущих событий дворцовой жизни. Французский издатель Теофраст Ренодо одним из первых уже в 1631 г. рискнул предложить читателям литературный журнал — приложение к выпускавшейся им газете. А в 1665 г., как было сказано, выходит первый научный журнал, побудивший к изданию такие же научные альманахи в Англии, Германии, Италии.

Условной датой начала европейского книгопечатания с наборных литер считается 1440 г. Первая датированная книга на старославянском языке с оригинального шрифта — "Апостол" была выпущена в 1564 г. Иваном Федоровым и Петром Мстиславцем в типографии "Печатный двор", созданной в Москве по распоряжению царя Ивана IV. Трудно себе представить, каково пришлось бы гётевскому Фаусту с его желанием познать мир, доживи он до наших дней: ведь за последние три десятилетия научной литературы было выпущено больше, чем за весь срок, прошедший с 1792 г., когда воображение гениального поэта из Веймара родило неутолимо любознательного доктора.

Человечество не только "жить и чувствовать спешит", оно торопится разведать тайны бытия. Если принять среднюю продолжительность человеческой жизни за 70 лет, то письменностью пользовались 60 последних поколений, а печатным словом — лишь 7, включая наше. Подсчитано, что количество научных журналов, учебников, энциклопедий, словарей удваивается каждые 15 лет, а ежегодный их прирост в мире составляет около 60 млн. страниц. По одной только химии сейчас за год выходит несколько тысяч журналов, которые специалист, даже знающий 34 языка и читающий 24 часа в сутки, изучил бы только за... 20 лет.

Ускорение темпов жизни, галоп научно-технической революции, стремительный процесс разрушения старых догм и созидания новых доктрин — всё это не позволяет сегодняшнему учёному полноценно знакомиться с новостями даже в своей узкой области. Чтобы быть убедительной, информация должна быть краткой. Специальная научная терминология — вот что позволяет сегодня исследователю экономить время для впитывания комплексов мыслей, блоков понятий. Термины стали инструментом исследования, рабочим орудием.

* * *

Но в таком случае наука становится уделом избранных, только тех, кто посвящён в её ритуальный жаргон, кто владеет толковым словарём и хитростями его головоломных сокращений. До известной степени это так, и это неизбежно. Но в полном согласии с такой постановкой вопроса скрыта определённая угроза. Прежде всего результаты деятельности учёных есть не только их собственное достояние, это общественная ценность. Общество должно знать о тех главных направлениях развития человеческой мысли, которые могут повлиять, а быть может, и изменить существование самого общества.

Немецкий писатель Альфред Дёблин, автор широко известного романа "Берлин — Александерплац", ещё в 1919 г. писал: "Решающие наступления против рода человеческого ныне начинаются с чертёжных досок и из лабораторий". Никто не прислушался и к словам известного новозеландского физика Эрнеста Резерфорда, опоздавшего в 1916 г. на заседание британского военного кабинета: "Я был занят экспериментами, из которых следует, что атом можно искусственно разделить. А такая перспектива значительно важнее, чем война". Мало кто из читателей широкой прессы обратил внимание на две газетные строчки, посвящённые открытию в Кембридже в 1932 г. Джеймсом Чэдвиком нейтрона, а от этого научного шага был совсем прямой путь к созданию атомной бомбы. Но вспышки над Хиросимой и Нагасаки, сверкнувшие ярче тысячи солнц, живы в памяти человечества вот уже несколько десятилетий. 1946 г. был в какой-то мере поворотным пунктом мировой науки.

Так и в медицине. О первых пересадках сердца, позже мрачно оценённых специалистами как "много шума из ничего", газеты всего мира писали не меньше, чем о высадке человека на Луну. Бесконечно далёких от медицины людей беспокоил вопрос, можно ли пересадить сердце юной девушки пожилому мужчине, какое сердце подлежит пересадке — бьющееся или остановившееся, и т. д. А чуть позже созданный в лабораториях искусственный вирус почти не вызвал к себе интереса читающей аудитории. Почти не заслужило научных комментариев в широкой печати и следующее выдающееся достижение биологии, уже похожее на сказку, — сотворение искусственного гена. А ведь эти открытия способны оказать на продолжение земной жизни фантастически благотворные или, наоборот, как зачастую и случается, кошмарные последствия. Недаром нобелевский лауреат по физике Джеймс Франк говорил: "Единственным критерием, по которому я могу судить о действительной важности новой идеи, является чувство ужаса, которое охватывает меня".

Несомненно, что широкое привлечение общества к обсуждению "горячих точек" развития современной науки, участие в такой дискуссии специалистов, отказавшихся от терминологической ширмы и правильно ориентирующих общество в перспективах его же собственного будущего, наконец, максимальная ориентация науки на позицию общества — всё это вопросы большого гражданского звучания. В "век информации" люди должны знать, какие научные поиски обещают реальный вклад в национальную промышленность, медицину и общее благосостояние; и, напротив, что в исследовательской работе увеличит загрязнение окружающей среды, будет опасным для их здоровья и жизни.

Кроме необходимости общественного резонанса важна и доступность логических построений научных истин. Достаточно сравнить статьи в научных журналах первых десятилетий нашего века с сегодняшними, чтобы убедиться в том, как заметно членораздельное и разумное толкование истин уступило место телеграфному, негибко ординарному языку, начисто стирающему индивидуальность авторского мышления. В заслугу научным работникам стали ставить количество печатных работ, как будто каждый из них должен быть нацелен на побитие печального, на наш взгляд, "мирового рекорда" английского математика Кэлли, автора 995 специальных статей. Как было бы отрадно, если прогресс в науке достигался бы числом опубликованных работ!..

Ещё совсем недавно, как помнится, при приёме в аспирантуру от абитуриента требовалось обязательное умение в письменном реферате ясно и убедительно изложить значение данного вопроса науки. Академик Л. А. Орбели вспоминал, что в день экзаменов комиссия во главе с великим И. П. Павловым засиживалась за оценкой таких рефератов далеко за полночь. А нынешняя сверхспециализация повлекла за собой и сверхснисходительное отношение к форме во имя содержания. Причём иногда это оказывается попыткой описать содержание леса анализом одного листа.

Если учёный глубоко проникся важностью решаемой им задачи, общим значением исследуемой им идеи, он должен постараться передать наилучшим образом её смысл коллегам и другим специально не подготовленным людям. Кроме очевидного культурного и воспитательного значения, такое общедоступное изложение науки имеет и чисто научную ценность. Известно, какое огромное значение в исследовательской практике имеет метод аналогий. То, что ещё не обросло мускулатурой фактов и пульсирует как догадка у одного исследователя, может быть совершенно неожиданно дополнено, казалось бы, иными по назначению, но общими по логической взаимосвязи наблюдениями другого автора. Зарываясь вглубь, учёный имеет опасность потерять широту зрения, а стереоскопическое воображение всегда было залогом великих открытий.

Стоит внимательно вдуматься в признание А. Эйнштейна: "Достоевский мне дал больше, чем любой мыслитель". Знаменитый австрийский физик Вольфганг Паули не стыдился признаться, что своей Нобелевской премией обязан посещению театра в Копенгагене, где ему пришла в голову формула "Принципа запрета". Во влиянии, которое оказали на них знаменитые авторитеты, большие учёные никогда не стеснялись признаться. Академик П. Л. Капица писал: "Меня лично знакомство с работами таких учёных, как Максвелл, Рэлей, Кюри, Лебедев, научило многому, и, кроме того, это доставляет ещё эстетическое наслаждение. Проявления творческого таланта человека всегда красивы и ими нельзя не любоваться". Истинно талантливым учёным всегда претили вычурный синтаксис и заимствованные штампы, они всегда писали не для себя, а для остального мира и делали это так, что Л. Н. Толстой имел полное право сказать: "Величайшие истины — самые простые".

* * *

Как видно из сказанного, имеется очевидная двойственность в отношении к специальной научной терминологии. С одной стороны, она как профессиональный инструмент необходима для углубленного научного поиска, но, с другой, мешает научным истинам стать общедоступными, служит помехой для соприкосновения разных наук. Не довести дела до очевидного парадокса — дело самих учёных, которым следует помнить завет А. И. Герцена: "Трудных наук нет, есть только трудные изложения, то есть неперевариваемые". Никто не требует от специалистов, чтобы они объясняли отсталому собеседнику, что атомы это просто миниатюрные шарики, а гены — крохотные бусинки на пружинке. Но не следует нагромождать и хеопсовы пирамиды причудливых выражений, лицо науки должно быть ясным и полным здравого смысла.

Прекрасными популяризаторами были такие выдающиеся учёные, как И. И. Мечников, К. А. Тимирязев, И. П. Павлов, В. И. Вернадский, С. С. Юдин. Один из крупнейших физиков нашего времени Л. Д. Ландау был одновременно и тонким экспериментатором и блестящим популяризатором науки, "главным специалистом по неразрешённым вопросам", как он сам себя называл. О нём говорили, что он знал всё не только потому, что был феноменально любознателен, но и потому, что любил представлять себе предмет во всех оттенках. Общая теория относительности А. Эйнштейна потрясала Ландау и тем, что она была "невероятно проста", и тем, что её автору едва минуло четверть века, и тем, что сочеталась у гениального учёного с острыми саркастическими афоризмами.

У популярного, общедоступного изложения истории и сегодняшнего состояния науки есть свои творческие сверх-задачи. Первую из них определил ещё французский математик и публицист Блез Паскаль, когда говорил, что умение хорошо мыслить — основа нравственности. Чем больше люди будут знать об отступническом подвиге учёных во имя блага рода людского, тем больше они будут гордиться своей принадлежностью к этому роду. Живой рассказ о развитии научных идей призван возвысить человека в собственных глазах, способствовать тому, что называют "Восхождением Человека"...

И второе, чего не следует упускать из вида, это возможность популярного изложения оперировать общелюдскими ценностями и прибегать к широким обобщениям. Одному из пропагандистов науки принадлежит верная мысль о том, что наука стала развиваться лишь тогда, когда люди перестали задавать общие вопросы и получать частные ответы, а начали задавать частные вопросы и получать общие ответы. Какой бы личной ни была жизнь каждого человека, но все люди рано или поздно, сознательно или подсознательно приходят к стремлению постигнуть общие законы миропонимания. Возможно, что в этом смысле наука сближается с искусством и составляет общий фонд человеческой культуры. И символичны слова, произнесенные известным физиологом Клодом Бернаром: "Я убеждён, что придёт время, когда физиолог, поэт и философ будут говорить на одном языке и будут понимать друг друга".

* * *

Медицина, видимо, с самого начала возникла как особая отрасль знания, оторванная от обычного, будничного языка и понимания. Раньше врачи, желая скрыть что-то в своей беседе от пациента, переходили на латынь. Нынешним медикам этого делать не надо, специальная медицинская терминология с лихвой восполняет незнание ими латинского языка. Хитроумный наполеоновский дипломат Талейран, словно бы по поводу медицинских изъяснений, говорил: "Язык нам дан, чтоб скрывать свои мысли". Оставаясь во многом наукой описательной и вобрав в себя последние достижения генетики, химии, инженерной мысли, медицина не выработала единого, монистического языка. Поэтому представители различных медицинских дисциплин оперируют достаточно несхожими терминами, говорят на сильно отличающихся специальных "диалектах".

Ещё более труднодоступные Гималаи специальных терминов закрывают путь в страну "Иммунологию". Практические врачи избегают читать иммунологические работы, с первых же слов встречая в них лавину формулировок, далёких от медицинского обихода. Существует грустная шутка, что в иммунологии один специалист не понимает другого. Всё в большей степени эта наука заимствует термины из английского языка, причём зачастую без всякой к тому необходимости.

Следствием сложной фразеологии служит тот водораздел, который пролёг между практической медициной и иммунологией, относительно малый приток молодых сил в эту новую науку, да и недопонимание её важности общественными институтами. А ведь мысль о том, что чем свободнее люди понимают науку, тем охотнее они в неё погружаются, не является новой. В каждом поколении какая-нибудь область знания и деятельности становится особо привлекательной для одаренных умов. В одни годы юные таланты испытывают тягу к философии или физике, в другие — они посвящают себя инженерной или космической деятельности. Р. Юнг пишет: "Внезапно (никто не знает, как это случается) наиболее чуткие души улавливают, где только поднята целина, и нетерпеливо устремляются туда, чтобы не только принять это новое, но и приобщиться к числу его основоположников и властителей". Хотелось бы надеяться, что завтра в этом отношении наступит черёд иммунологии, этой "страны Эльдорадо" для любознательных умов и неутомимых искателей.

Дуэль великих умов

Вся история охоты за микробами полна нелепейших фантазий, блестящих откровений и сумасшедших парадоксов. А в соответствии с этим другая молодая наука, наука об иммунитете, носила точно такой же характер.

Поль де Крюи

Калейдоскоп бактериологических открытий. Пауль Эрлих — забывчивый гений биологического эксперимента. Химия против микробов. Антитоксический иммунитет связан с жидкостями. И. И. Мечников — гений биологического воображения. Лейкоциты истребляют микробов. Фагоцитоз — это клеточная защита. Скрещенные шпаги доказательств. Нобелевское примирение. Споры не стихают.

В истории микробиологии было славное десятилетие, подобное которому эта наука не переживала ни до, ни после этого. Всего за несколько лет, с 1876 по 1884 г., та славная когорта ее представителей, что называла себя бактериологами и утверждала, будто все невидимые глазом живые неприятели имеют форму палочек (от греч. bacteria — палочка, logos — учение), потрясла мир фейерверком открытий. Именно в эти годы были разработаны основные методы бактериологических исследований и открыты возбудители многих инфекционных заболеваний.

В 1876 г. никому до того не известный санитарный врач из предместий г. Познани Роберт Кох, работая дома без специальной лаборатории и библиотеки, оперируя слабеньким микроскопом, керосиновой лампой и домашней посудой, сделал великое открытие: первым описал жизненный цикл микроба, вызывающего у домашних животных страшное заболевание — сибирскую язву. В 1879 г. Альберт Нейссер обнаружил первого микроба из группы кокков (от греч. kokkos — зерно) — гонококка; в 1880 г. были открыты брюшнотифозная палочка и стафилококк (от греч. staphyle — гроздь винограда); в 1881 г. — пневмококк и стрептококк (от греч. streptos — цепочка); в 1882 г. — возбудители сапа и туберкулёза; в 1884 г. Кох, называемый к тому времени уже "отцом бактериологии", описал холерного вибриона (от лат. vibrio — извиваюсь); в том же году ученик Коха Лёффлер обнаружил дифтерийную палочку. В мире наступил "бактериологический бум", микроскопы исследователей были объявлены спасителями человечества, не только широкая пресса, но и писатели превозносили охотников за микробами.

В 1880 г. были опубликованы первые работы знаменитого Луи Пастера о возможности предупреждения холеры у кур ослабленными возбудителями этого заболевания. Это явилось увертюрой к вскоре написанной тем же ученым с учениками Ру и Шамберленом работе о специфической профилактике инфекционных заболеваний предохранительными прививками (вакцинацией). Малые дозы яда предупреждали токсическое действие самой сильной заразы.

Пастер был далек от создания теории иммунитета. Ему вполне импонировала летучая фраза "dosis sola facit venenum" ("только доза делает вещество ядовитым"), произнесенная еще в XVI в. немецким алхимиком и врачом фон Бомбаетом, более известным под своим академическим псевдонимом Парацельс. Дастер осторожно высказывался лишь об истощении в организме после прививок какой-то "питательной среды", где могут развиваться микробы. Не согласный ни с кем Кох вообще считал, что бациллы, попавшие в клетки, растут, заполняют и разрывают их.

На фоне исторической эпохи великих завоеваний бактериологии вместе с вопросом о том, как организм животных борется с микробами, зарождалась общебиологическая теория иммунитета. Ни Пастер, ни Кох не приняли участия в ее создании; это стало уделом следующего поколения ученых; на переднем крае борьбы оказались ученик Коха Пауль Эрлих и русский естествоиспытатель И. И. Мечников. В многолетнем драматическом споре решалась истина: чем уничтожаются микробы — жидкостями или клетками организма. "Но каждая истина рождается в споре", — скажете вы. Парадоксально, но в этом споре родились две истины. Впрочем, лучше предоставить слово фактам, так как еще Флобер сказал, что "исторические лица интереснее вымышленных".

* * *

Об этом человеке говорили, что он обладает энергией динамо-машины. В истории науки, в создании самых новых дерзких ее направлений Паулю Эрлиху принадлежит такой след, что он по праву мог бы быть увенчан не одной, полученной им, а несколькими Нобелевскими премиями за научные открытия. Эрлих предложил первые методы окраски мазков крови, описал разные виды лейкоцитов и открыл тучные клетки, создал новую для своего времени теорию кроветворения, приподнял завесу над деятельностью костного мозга по выработке защитных клеток. Он же изучил методы окраски микробов, в частности туберкулезных бактерий, создал неизвестные до того типы лабораторных реакций для уточнения диагноза инфекционных болезней, для определения билирубина в сыворотке крови. Неутомимый Эрлих многое сделал для изучения строения нервной системы, впервые установил существование полупроницаемого барьера между кровью и мозгом — гематоэнцефалического барьера. Он первым научился перевивать злокачественные опухоли у животных, заложив тем самым основы экспериментальной онкологии. Одна из самых распространенных в эксперименте опухолей, созданная им, так и носит название саркомы Эрлиха. Учёный в самом начале века установил наличие иммунных реакций у животных после рассасывания привитых опухолей, то, что сегодня вполне могло бы быть расценено как открытие специфических антигенов чужой ткани. И все это было еще далеко не полным его вкладом в арсенал великих открытий биологии и медицины.

Он родился в Силезии в 1854 г. и умер на 61-м году жизни. Ничто в юном Эрлихе не предвещало будущего носителя великих истин, в школе он всегда получал плохие отметки, а студентом умудрился сменить несколько медицинских факультетов. Он не питал глубокого пристрастия к практической докторской деятельности, любил дружеские застолья с пивом и крепкими сигарами, предпочитал веселые звуки шарманки музыке серьезной, не тяготел ни к литературе, ни к иным искусствам. Сотрудники считали его чудаком, так как он испещрял своими рисунками все, что попадалось под руку — собственные манжеты, грудь сорочки, подошвы сапог и даже манишки друзей; с возрастом он становился забывчивым и отправлял себе по почте напоминания о семейных торжествах. Говорили, что из всей природы он ценил только жабу в собственном саду, которая предсказывала ему погоду...

Молодым сотрудником реформатора патологической анатомии Конгейма 24 марта 1882 г. Пауль Эрлих присутствовал в Бреславле на заседании физиологического общества, где никому не известный провинциальный врач и бактериолог Роберт Кох впервые демонстрировал открытую им и выращенную в специальной питательной среде туберкулезную бациллу. По признанию самого Эрлиха, это было самым захватывающим событием его жизни. Он пошел работать к Коху и вскоре нашел способ окраски неуловимой бациллы, применяемый с незначительными добавлениями и в наши дни.

Эрлихом овладела главная идея его жизни — идея сродства химических тел, от которого могло бы зависеть и лекарственное действие вещества. Применяя самые разные красители, а когда не хватало сотен их промышленных образцов, то изобретая новые их сочетания, Эрлих нашел методы прижизненной окраски разных клеток и тканей: отсюда его триумф как бактериолога и гистолога. Нисколько не обижаясь на дружеское прозвище "химик среди врачей и врач среди химиков", ученый выписывал химические журналы на всех известных ему и даже неизвестных языках, заполнив ими свою скромную спальню и кабинет с одним стулом. Несмотря на внешнюю безалаберность, в научных исследованиях Эрлих был не только педантом, но и неистовым трудолюбцем. Соединяя краски с любыми живыми клетками, он обнаружил, что некоторые химические красители нейтрализуют микробов (метиленовая синька — малярийных плазмодиев, а трипановый синий — трипаносом), отсюда появились полезные по тем временам методы лечения малярии и сонной болезни человека и животных.

Слава Альфонса Лаверана, открывшего возбудителя малярии и пытавшегося победить трипаносом нетоксичным, но и не очень действенным препаратом "Атоксил", не давала покоя Эрлиху. Он для начала уточнил, что действующим началом этого якобы нетоксичного препарата является ядовитый мышьяк, а затем предпринял многолетний поиск таких концентраций окиси мышьяка, которые были бы абсолютно губительны для трипаносом и совершенно безвредны для животных. В результате ученый, оттолкнувшийся от, казалось бы, заимствованной формулы, выработал полностью самостоятельное направление. На его гербе было написано "Therapia Sterilisant Magna" — Большая стерилизующая терапия.

605 разных соединений бензола и мышьяка были исследованы в лаборатории Эрлиха на целых стадах мышей, даже самые верные его помощники отказывались терпеть его безрассудное упрямство, это была битва, где утверждался самый древний человеческий способ узнавания нового — метод просиживания штанов и потения. Но 606-й препарат этого "сумасшедшего энтузиаста" оказался волшебным. Первое же его введение зараженным мышам уничтожало всех свирепых возбудителей страшной сонной болезни и не грозило здоровью грызунов. Химическое вещество диоксин-диамино-арсенобензол-дигидрохлорид, ставшее 606-м на бесконечном пути утрат и разочарований, было названо Эрлихом сальварсаном, хотя с неменьшим успехом его можно было назвать и "Крестом Киринеянина" (согласно Евангелию, Симон Киринеянин внес на Голгофу крест, на котором был распят Христос).

Эрлих провозгласил задачу найти такие вещества, которые очищали бы организм больного от микроба, не нанося никакого вреда самому организму. Манипулируя с разнообразными химическими веществами, Эрлих так и называл это направление — химиотерапия (или лечение химическими соединениями). Применительно к трипаносомам такое лекарство было найдено, оно напоминало волшебную пулю, способную настигнуть врага в любом укрытии. С начала этого века медицина стала грезить поиском магических пуль против всех болезней, начался означенный Эрлихом век химиотерапии.

Уже в 1906 г. Эрлих усмотрел в мире микробов врага, напоминающего трипаносому, но куда более опасного — им оказалась бледная спирохета, открытая за год до того Шаудином и Гофманом, возбудитель сифилиса. С юношеским пылом 55-летний Эрлих начинает совершенствовать сальварсан для борьбы с этой болезнью. Среди сотрудников Эрлиха появился японец С. Хато, о котором говорили, что он мог 12 раз подряд проделать один опыт и мог 12 разных опытов проделывать одновременно. Каторжный труд ученых родил препарат 914-й, названный неосальварсаном.

Как это часто бывает в медицине, первые опыты на животных оказались воодушевляющими. Уже после первых вливаний нового препарата петухи и кролики, кровь которых кишела спирохетами, выздоравливали через несколько дней, а сифилитические язвы у зараженных кроликов очищались от микробов уже на следующий день.

1910 г. оказался для Эрлиха на редкость счастливым: на научном конгрессе в Кенигсберге зал стоя приветствовал его долгой овацией, химиотерапия была провозглашена золотым веком медицины, сальварсан был израсходован в клинике в количестве 60000 доз, жители города Франкфурта сочли возможным при жизни ученого назвать его именем улицу своего города.

Но затем стали поступать сообщения о случаях осложнений при лечении сальварсаном, ставшие для Эрлиха источником глубоких переживаний, усугубляемых падкой до крепких выражений прессой. Защищая новое направление, Эрлих говорил: "Современную химиотерапию, дающую возможность в бесчисленных опытах на животных одним ударом излечивать тяжелейшие инфекции, я хотел бы поставить в аналогию с хирургией. Хирург ножом удаляет больные элементы из тела, в то время как химиотерапевт химическим путем освобождает организм от паразитов. В обоих случаях речь идет об инструментах, которые при известных обстоятельствах могут быть опасными. Но если хирургия теперь достигла такого высокого развития, то этим она обязана только тому обстоятельству, что для успеха лечения она не останавливается перед известным риском...".

Рассказ о поисках Паулем Эрлихом "магической пули" против микробов мог бы показаться читателю отходом от темы, если бы не одно значительное обстоятельство. В лаборатории того же знаменитого Роберта Коха в те же времена трудился другой прославленный исследователь Эмиль Август Беринг. Судьбе угодно было распорядиться, чтобы Беринг родился в одном месяце и году с Эрлихом, она же их объединила в стенах одного института и увлекла решением одних и тех же проблем. Беринг был одержим задачей, несколько отличной от страсти Эрлиха, он стремился доказать, что в крови человека и животных должны существовать (или в нужных условиях появляться) особые биологические вещества, способные убивать микробов просто потому, что те являются чуждыми организму. И он это блестяще доказал, показав в эксперименте, что сыворотка крови животных, переболевших дифтерией, убивает в пробирке дифтерийный яд (токсин). Целебная сыворотка получила название антитоксической, а её действующее противомикробное начало стали именовать антитоксином.

Беринг еще только готовил свое открытие к научной публикации, а Эрлих — этот "неисчерпаемый творец руководящих идей" (так говорил о нем сам И. И. Мечников) — узрел в новом факте проблему большой биологической значимости. Впрыскивая животным растительные яды — рицин, касторовое масло, абрин, Эрлих убедился, что во всех этих случаях в крови образуются антитоксины.

Итак, из экспериментального наблюдения, сделанного в соседней комнате, Эрлих вывел учение об антитоксическом иммунитете. Он показал, что такой иммунитет может быть наследственным, так как мать передает его потомству через плаценту и с молоком. Развивая далее идею, Эрлих выдвигает объяснение, подсказанное его опытами с красителями тканей. Он утверждает, что процессы питания клеток и реакции иммунитета — эти два основополагающих процесса жизни происходят по единому механизму. Клеточное ядро, по Эрлиху, имеет многочисленные группы атомов, которые могут отщепляться от ядра и присутствовать в протоплазме клетки и даже на ее поверхности. Исследователь дает им название "боковых цепей", "рецепторов" (от recipio — воспринимать). Заметим, что термин "рецептор" является одним из наиболее распространенных в сегодняшней иммунологии. Соединение клетки с питательными веществами зависит от присутствия в ней специальных рецепторов, имеющих сродство с химической структурой питательных веществ. Другие рецепторы воспринимают токсины или иные антигены, и только вступив в прочный химический контакт с клеткой, они побуждают ее вырабатывать противоядие — антитоксины.

Из своих поисков химических препаратов, когда присоединение мышьяка к бензольному кольцу позволило создать лекарства для уничтожения микробов, Эрлих извлекает общий принцип. Бензольное кольцо было удачно сравнено с шестеркой атомов углерода, бегающих друг за другом по кругу, как собака, старающаяся укусить себя за хвост. Но по дороге они могут присоединить к себе и другие химические группировки, образуя более сложные соединения. Не так ли, предположил Эрлих, поступает и живая клетка, способная за счет боковых цепей или рецепторов сочетаться с имеющими с ней родство химическими элементами. При пищевой функции эти элементы клеткой усваиваются. Когда же присоединяются (атакуют клетку) токсические вещества, она может погибнуть, но если выживает, то вырабатывает новые рецепторы, противоположные по химической структуре антигену. Эрлих считал, что в условиях борьбы клетки с токсинами новые рецепторы вырабатываются в изобилии, а их избыток попадает в сыворотку крови, где они и обнаруживаются как антитоксины.

Из этого предположения следовало несколько важных выводов. Во-первых, антитела (в данном случае антитоксины) вырабатываются защитными клетками после тесной химической связи с антигеном (токсином). Если этого нет, то антитела не образуются. Во-вторых, антитела имеют зеркально противоположную антигену химическую структуру. И в третьих, антитела в крови соединяются с антигеном подобно сильной кислоте с сильным основанием, образуя с ним прочный комплекс, уже нейтральный для организма (рис. 1).

Теория боковых цепей, образования антител, защищающих организм от разнообразных микробов, стала вершиной многотрудной научной деятельности Эрлиха. "Эта глава творчества Эрлиха, может быть, лучше всех показывает мощь его изобретательности и способности к обобщениям, которыми он обладает в необычной степени", — писал о нем И. И. Мечников в 1914 г.

Представления Эрлиха об образовании антител сыграли выдающуюся роль в иммунологии, хотя время внесло в них поправки. Теория Эрлиха, ставшая всеобъемлющей гуморальной доктриной иммунитета, явилась могучим стимулом изыскания методов специфической борьбы с заразными болезнями. Сотрудник Р. Коха Э. Беринг и ученик Пастера З. Ру создали антидифтерийную сыворотку, спасшую миллионы детских жизней. Противостолбнячная сыворотка оказалась полезной для предупреждения этой болезни. Медицина взяла на вооружение лечебные сыворотки против кори и газовой гангрены, гриппа и сибирской язвы, ботулизма и клещевого энцефалита. Глобулины, выделенные из иммунной сыворотки и содержащие антитела в концентрированном виде, оказались спасительнейшим средством против стафилококковой инфекции, — этой "чумы XX века". Но все это было позже.

Рис. 1. Схема взаимодействия антител с антигеном

У истоков научной теории иммунитета, связывающей невосприимчивость организма к инфекциям с антителами крови, был Эрлих. В своей речи по поводу присуждения ему Нобелевской премии ученый признавался: "...Все по- настоящему стоящие мысли пришли ко мне в молодости. Да ведь так бывает со многими. Но и от старости есть своя польза: во-первых, набираешься опыта, а во-вторых, умеешь быть терпеливым. Ведь наша работа по изысканию лечебных средств, как никакая другая, пожирает уйму времени и труда... И нужна воистину неистощимая вера, нужен неистребимый оптимизм, чтобы все-таки шагать вперед, да еще вести за собой усталых товарищей". Эрлих как никто умел это делать.

Илья Ильич Мечников родился на 9 лет раньше Эрлиха. Если проводить параллели, к которым сознательно склоняется автор, то характеры этих двух выдающихся исследователей были во многом противоположными. В детстве маленького Илюшу звали "Господин Ртуть" из-за необычайной подвижности и любознательности. Харьковскую гимназию Мечников окончил с золотой медалью, а первую свою научную работу написал в 18-летнем возрасте. Это был остроумный, увлекающийся и очень доброжелательный человек. И. М. Сеченов, близко знавший Мечникова и прозвавший его за доброе отношение к окружающим "мамашей", так отозвался о нем: "Сердце у него стояло в отношении близких на уровне его талантов". Мечников страстно любил музыку, его любимыми композиторами были Бетховен и Моцарт, он был сентиментален и, почитая театр, не ходил на трагедии, потому что не мог сдержать слез.

Один из выдающихся советских иммунологов Л. А. Зильбер дал такую ничуть не преувеличенную оценку И. И. Мечникову: "Широко образованный ученый, мыслитель и экспериментатор, создатель сравнительно-исторического метода в патологии, впервые давший рациональное объяснение явлению невосприимчивости, воинствующий дарвинист, блестящий биолог, зоолог, эмбриолог, гистолог..."

Общеизвестно, что Мечников — автор теории фагоцитоза — учения о поглощении и внутриклеточном переваривании живыми клетками чужеродных частиц (от phagos — пожиратель и cytos — клетка). Принято считать 1882 г. годом рождения этой теории. Однако еще за 16 лет до того, в 1866 г., совсем еще юный кандидат естественных наук Илья Мечников установил у низших червей (планарий) внутриклеточный способ пищеварения, факт, послуживший отправной точкой дальнейших исканий. Несколькими годами позже, ставя опыты на губках и других простейших организмах, лишенных пищеварительной полости, Мечников убедился в том, что питание этих животных происходит внутриклеточным путем, а у многоклеточных организмов такую функцию выполняют строго определенные клетки.

В 1882 г., получив по своему прошению отставку из Новороссийского университета в Одессе, в котором он служил профессором зоологии, 37-летний Мечников уехал с семьей на берег Средиземного моря, где в собственной гостиной продолжал работу с микроскопом. И тут, в изгнании, Мечников делает эпохальное открытие, совершается то, что удивительно точно соответствует формуле Стефана Цвейга: "Для того, кто силен по-настоящему, изгнание означает не убавление, а, напротив, нарастание сил". Впрочем, предоставим слово самому Мечникову.

"...Однажды, когда вся семья отправилась в цирк смотреть каких-то удивительных дрессированных обезьян и я остался один над своим микроскопом, наблюдая за жизнью клеток у прозрачной личинки морской звезды, меня сразу осенила новая мысль. Мне пришло в голову, что подобные клетки должны служить в организме для противодействия вредным деятелям. Чувствуя, что здесь кроется нечто особенно интересное, я до того взволновался, что стал шагать по комнате и даже вышел на берег моря, чтобы собраться с мыслями. Я сказал себе, что если мое предположение справедливо, то заноза, вставленная в тело личинки морской звезды, не имеющей ни сосудистой, ни нервной системы, должна в короткое время окружиться налезшими на нее подвижными клетками, подобно тому, как это наблюдается у человека, занозившего палец. Сказано — сделано.

В крошечном садике при нашем доме, в котором за несколько дней перед тем на мандариновом деревце была устроена детям рождественская "елка", я сорвал несколько розовых шипов и тотчас же вставил их под кожу великолепных, прозрачных, как вода, личинок морской звезды. Я, разумеется, всю ночь волновался в ожидании результатов и на другой день рано утром с радостью констатировал удачу опыта. Этот последний и составил основу теории фагоцитов, разработке которой были посвящены последующие 25 лет моей жизни".

С этого момента Мечников от зоологии и эмбриологии целиком переключается на изучение патологии — науки о происхождении болезней (от греч. pathos — страдание и logos — учение). Уже в январской книжке журнала "Русская медицина" за 1883 г. Мечников сформулировал свое отношение к фагоцитозу как к универсальной реакции, развившейся из более древней пищевой функции клетки и проявляющейся у сложных организмов их защитой от микробов. Вспомним, что Эрлих, создавший собственную теорию иммунитета, также усматривал единство в процессах питания и защиты клеток.

В том же 1883 г. Мечников выступил на съезде естествоиспытателей и врачей в Одессе с докладом "Целебные силы организма", где впервые поставил вопрос о специальных органах защиты организма, отделившихся у высокоразвитых организмов от пищеварительной системы. Странно было слушать врачам, привыкшим считать лейкоциты крови питательной средой и транспортным средством для микробов, что именно эти клетки защищают организм от микробов. Центральным органом такой "целебной пищеварительной системы" Мечников считал селезенку, которая в условиях микробного нападения и высылает армию подвижных амебовидных клеток-фагоцитов, призванных уничтожить заразное начало.

Можно ли упрекать Мечникова в том, что, открыв явление фагоцитоза, он не поднял сразу вопрос об иммунитете, а ставил его в связь с достаточно туманным представлением о "системе целебного, медицинского или терапевтического пищеварения"? Нет, прямую зависимость между иммунитетом и поглощением лейкоцитами микробов ученый усмотрел несколько позже, но разительно, что у самых истоков зарождения новой науки он необычайно развитым чутьем естествоиспытателя угадал наличие именно системы органов защиты. "Можно высказать в виде предположения, — говорил Мечников в том же докладе, — что центральным органом целебной пищеварительной системы является селезенка... Кроме селезенки, к системе целебных органов позвоночных нужно еще отнести лимфатические железы и костный мозг". Сказано это было 100 лет назад, в то время, когда врачи всерьез считали, что организм освобождается от бактерий только с помощью разных экскретов — мочи, пота, желчи и кишечного содержимого, а лейкоциты лишь разносят заразу по телу.

Позже Мечников назовет этот доклад "первым зачатком теории фагоцитов", которая, по признанию его в последующем, "потребовала целого периода жизни автора".

В 1887 г. Мечников уже описывает разветвленную систему клеток, способных противодействовать вторжению микробов в организм. "Роль фагоцитов, — пишет он, — распределена между двумя видами клеток. Меньшие из них, с дольчатым ядром или многоядерные лейкоциты, ... рассеяны во всех тканях (подвижные клетки) и сосредоточены в лимфатической и кровеносной системах; они эмигрируют оттуда в случае надобности в любую часть тела, зараженную паразитами. Эти клетки я назвал микрофагами. Я присвоил, наоборот, название макрофагов неподвижным клеткам соединительной ткани, эпителиальным клеткам легочных альвеол и всем вообще элементам, обладающим способностью поглощать твердые тела и содержащим одно большое ядро". Здесь уже Мечников недвусмысленно говорит, что "теория фагоцитов... может облегчить также понимание изумительных явлений естественного и приобретенного иммунитета" (рис. 2).

Рис. 2. Схема фагоцитоза

С этого момента Мечников начинает закладывать фундамент будущей клеточной теории иммунитета, однако каждый шаг в разработке этой проблемы наталкивался на противодействия. Первые научные публикации Мечникова не обратили на себя внимания медицинской аудитории, если не считать единичных возражений отечественных оппонентов, вызванных скорее недопониманием дела. В те же годы, рекомендуя избрать Мечникова в члены-корреспонденты Российской академии наук, выдающиеся русские ученые того времени оценили теорию фагоцитоза "как новую эру в деле исследования патологических процессов".

Шквал научных обвинений разразился, когда в борьбу против клеточной теории включился весь отряд немецкой школы бактериологов, руководимых Р. Кохом. Борьба эта длилась почти четверть века, но нет худа без добра, не будь этой ярой оппозиции, возможно, Мечникову и недостало бы сил построить на основании первоначальных единичных фактов и наблюдений теорию, объяснявшую сами интимные процессы невосприимчивости человека к заразным болезням. Ничто так не подхлестывает творческую энергию и воображение исследователя, как массированная атака на редуты его научного мировоззрения.

Немецкий ученый Баумгартен в своих статьях не признает ни единого положения, ни одного вывода из опытов Мечникова. В ответ тот ставит эксперименты, доказывающие роль фагоцитов при рожистом воспалении и возвратном тифе. Немецкие патологи Циглер и Вейгерт утверждают, что фагоцитоз не является важной защитной реакцией, это лишь уничтожение уже мертвых бацилл, а с живыми паразитами лейкоциты не взаимодействуют. Для доказательства своей правоты Мечников вводит животным живых бацилл и убитых кипячением. Защитная реакция при введении мертвых микробов оказывается значительно слабее, чем при инъекции живых бацилл.

В 1887 г. по приглашению самого Коха Мечников приезжает в руководимый им Гигиенический институт в Берлине, чтобы показать некоторые итоги работы по фагоцитозу при возвратном тифе. Накануне встречи Мечникову удается убедить в своих выводах всех ассистентов неверующего шефа. Далее Мечников вспоминает: "Приведенный первым ассистентом Коха в его кабинет, я увидел сидящим за столом еще не пожилого человека (Коху тогда было 44 года), но уже с порядочной лысиной, смотрящего в микроскоп. Не повернувшись к нам лицом и не подав руки, Кох спросил в чем дело и на ответ ассистента о моем приходе с препаратами он прежде всего напал на него за то, что что-то не было приготовлено к его предстоящей лекции, и затем с очень недовольным выражением лица заявил мне, что у него очень мало времени и чтобы я показал препараты как можно скорее. Бегло взглянув в некоторые из них, Кох сухо и резко сказал, что считает эти препараты совершенно недоказательными, и быстро вышел из комнаты".

В 1888 г. опытами Беринга и других исследователей была выяснена важная антимикробная роль жидкостей организма, в частности жидкой части крови — сыворотки. Уже не отдельные исследователи, а целый их слаженный хор утверждает, что фагоцитоз — второстепенная реакция клеток — уборщиков мусора, а опасные микробы разрушаются лишь стерилизующими (бактерицидными) жидкостями организма. На Международном гигиеническом конгрессе в Лондоне в 1891 г. выступление немецких патологов было подобно сражению армии с одиночкой: "Значение фагоцитоза по сравнению с жидкостными факторами защиты от микробов ничтожно", — утверждали те. В ответ Мечников произнес темпераментную речь, развернув целую систему доказательств из новейших фактов. Он горячо отстаивал правильность своих позиций, убеждая, что жидкие среды убивают микробов в пробирках, но в организме эти микробы могут существовать длительное время и освобождение от них совершается только через фагоцитоз.

Маленькая передышка — и вновь ожесточенная схватка. Немецкий ученый Рихард Пфейфер и русский микробиолог В. И. Исаев в 1894 г. обнаруживают факт разрушения холерного вибриона жидкостями организма уже не в пробирке, а в зараженном теле животного (в жидкой среде его брюшной полости). Пфейфер спешит создать общую теорию иммунитета, публикуя ее под обязывающим заголовком "О новом основном законе иммунитета". Бактерицидные или стерилизующие жидкостные продукты уже именуют новым научным термином — антитела. Мечников, которому, кажется, веские аргументы противников лишь прибавляют сил, ставит новые опыты и доказывает, что холерный вибрион погибает лишь в тех жидкостях, где во множестве находятся лейкоциты, освобождающие в эти жидкости при своем разрушении стерилизующие вещества; вне лейкоцитов (например, в закрытой для них передней камере глаза) этого разрушения микробов не происходит.

Неутомимые представители немецкой школы, где с 1891 г. развитие иммунологии подчиняется могучему интеллекту Эрлиха, открывают, что кроме антитоксинов существуют и другие типы антител, действующие независимо от фагоцитоза. Мечников парирует это, доказывая, что всякие антитела образуются в органах, богатых фагоцитами (например, в селезенке). Тем самым перебрасывается остроумный мостик между клеточной и гуморальной теориями иммунитета, начальная острота контрдоводов постепенно сглаживается, в 1894 г. убеленный сединами ученый пишет: "В учении об иммунитете должна быть принята целая совокупность условий".

Вскоре русский иммунолог И. Г. Савченко (1902 г.) и английский инфекционист Алмрот Райт (1903 г.), учитель прославленного открывателя пенициллина и лизоцима Александра Флеминга, описывают антитела, усиливающие действие фагоцитоза (они получили наименование опсонинов). Противоречия между гуморальной и фагоцитарной теориями оказались стертыми; оружие, еще дымящееся от недавних научных баталий, можно вешать на стену. Джозеф Листер, один из основоположников борьбы с инфекцией в хирургии, писал: "Если в патологии когда-нибудь была романтическая глава, то, конечно, это история фагоцитоза".

Личность ученого далеко не последнее качество, определяющее вклад его в кладовую науки. Блестящий популяризатор научных открытий Поль де Крюи, создавший запоминающиеся образы замечательных охотников за микробами Пастера, Левенгука, Коха, нарисовал образ Мечникова явно пристрастно. Здесь и его "грязные опыты", и "страсть к сенсационному открытию", и "невежество во всем, что касается микробов". "Я думаю, что Кох, с его невероятной педантичностью, вряд ли доверил в ту пору Мечникову стереть пыль со своего микроскопа", — шутит де Крюи. Здесь уместно вспомнить слова другого писателя о том, что обращение к историческим сюжетам исключает лихие набеги, каким бы отважным и искрометным ни был наездник.

Предводитель школы немецких бактериологов был в свое время действительно необъективен и резок по отношению к Мечникову, о чем последний не без досады писал: "Будучи руководителем школы молодых бактериологов, Кох сразу сделался противником моей теории невосприимчивости против заразных болезней. Он внушал своим ученикам темы работ, направленные против меня". Через три года после вышеописанной первой их встречи на Международном медицинском конгрессе в Берлине Кох в публичной речи заявил, что считает фагоцитарную теорию Мечникова неверной и сданной в архив. И только спустя 19 лет после первой встречи с русским исследователем, лишь в 1906 г. Кох публично признал свою неправоту. А между тем Мечников при ежегодных запросах Международного комитета по Нобелевским премиям о кандидатах на очередное присуждение этой премии неизменно называл имя Коха. Мечников, никогда не высказывавший в адрес своих оппонентов ничего, роняющего их достоинства, честно писал, что "благодеяния, которыми человечество обязано Коху, неисчислимы". Безукоризненно корректный в своей переписке с Паулем Эрлихом, Мечников чрезвычайно высоко оценивал научную деятельность своего главного конкурента в создании универсальной теории иммунитета; в тяжелый для Эрлиха период обвинений в клинической неэффективности сальварсана Мечников провозглашал: "Справедливость требовала, чтобы тот, кто приносит нам прогресс, получил признание без упрека в том, что он не дал большего".

* * *

Нобелевская премия 1908 г. за выдающиеся открытия в области медицины была присуждена одновременно Мечникову и Эрлиху, что послужило завершением не только плодоносного многолетнего спора, но и фактическим примирением двух, поначалу казавшихся исключающими друг друга, альтернативных научных истин. Так в споре, где не было неправых, родилась клеточно-гуморальная теория иммунитета.

Рис. 3. Определение одного из лимфокинов — фактора, ингибирующего миграцию лейкоцитов — МИФа. В норме лейкоциты свободно мигрируют в капиллярах (А), но присутствие антигена, к которому они иммунны, эту миграцию подавляет (Б)

Но и в дальнейшей истории иммунологии слышались раскаты грома от столкновений сторонников клеточной иммунологии с представителями гуморального направления. Известная разделенность акцентов сохраняется и в наши дни.

В 60-х годах нашего столетия были сделаны фундаментальные открытия разновидностей лимфоидных клеток, участвующих в иммунологических реакциях организма. В зависимости от их происхождения лимфоциты сокращенно стали называть Т- или Б-клетками. Среди тех и других иммунологи выделили клетки с разными функциями (подробнее об этом рассказывается ниже). Новую иммунологию стали называть клеточной.

Период всеобщего интереса к антителам сменился в иммунологии повальным увлечением клеточными реакциями, среди исследователей легко угадывались представители "Т-клеточного или Б-клеточного мышления", что отражало некую склонность авторов к анализу свойств иммунных лимфоцитов или гуморальных антител.

Но еще через несколько лет стало ясно, что гуморальные иммунологические факторы не ограничиваются антителами. В крови были обнаружены многочисленные растворимые белки, отличающиеся от антител и выделяемые иммунологически активными клетками — лимфоцитами и макрофагами. Их соответственно стали называть лимфокинами и монокинами (от англ. kin — родственный) и отнесли к группе важнейших иммунорегуляторных белков (рис. 3).

Рис. 4. Двойственный механизм саморегуляции жизнедеятельности организма

Одним из важных направлений современной иммунологии являются исследования первоначальных, материнских элементов, из которых развиваются лимфоциты и макрофаги. Их специалисты называют стволовыми клетками, а особенность таких клеток усматривают в неограниченно долгом существовании их в организме. Что же помогает стволовым клеткам так долго жить, не старея и беспредельно размножаясь: клеточное микроокружение или особые гуморальные вещества, выделяемые Т-клетками (рис. 4).

Совсем недавно иммунология обогатилась новым понятием. Оказалось, что существуют клетки, ограничивающие иммунитет (лимфоциты-супрессоры, о них тоже подробнее говорится ниже). Исследователи выделяют также из крови и жидкие продукты, блокирующие проявления иммунитета.

Видимо, такие частные споры будут происходить и далее, так как пределов развитию науки нет. Но в то же время следует признать, что принцип двойственного управления жизненными функциями в организме — один посредством клеточных контактов, другой с помощью пространственно дальнодействующих растворимых веществ — такой двуединый механизм саморегуляции является универсальным и биологически оправданным.

Тимус — старение до рождения

Отыщи всему начало и ты многое поймешь.

Козьма Прутков

Лимфоцит — солдат иммунитета. Тимус — верховный штаб лимфоцитов. Тимозин — лекарство от всего. Тот, кто вырвался вперед, вслед за этим отстает. Совместимость — девиз сотрудничества. Т-контролъ развития. Иммунитет до встречи с микробами.

Как удивительно быстро входят в нашу жизнь новые понятия. Еще вчера незнакомое слово или впервые воссозданный предмет сегодня становится неотъемлемой частью общепринятого обихода. Еще 30 лет назад люди ходили в гости посмотреть телевизор, 20 лет назад сомневались в преимуществах цветного кино перед черно-белым, удивлялись немнущимся тканям, 10 лет назад не верили в возможность долгой жизни в космосе или в рождение созданного в лабораторной колбе зародыша. Естественный процесс смены понятий есть тоже замена парадигм...

Во втором издании Большой Медицинской Энциклопедии, начатом в 1956 г. и законченном в 1964 г., алфавитным порядком статей слово "тимус" вообще не было предусмотрено. Лишь в 10 томе этого издания в разделе "Зобная железа" можно было прочитать: "glandula thymus (синоним: вилочковая железа, внутренняя грудная железа)... физиологическое значение еще не вполне выяснено" (БМЭ, т. 10, 1959 г., с. 939). Но не успела еще просохнуть типографская краска на томах этого издания, как в медицинской литературе, посвященной вопросам иммунологии, начался тимусный бум. Если сейчас взглянуть на страницы иммунологических статей, то от частоты повторения на каждой странице заглавной буквы Т пестрит в глазах. А ведь за каждой такой буквой-символом указание на причастность (или, как чаще говорят — зависимость) иммунологических явлений тимусу — верховному штабу иммунитета.

Совсем незадолго до этого ученые наконец пришли к единому выводу, что иммунитет в организме осуществляется бесцветными (чаще говорят — белыми) клетками крови — лимфоцитами, попадающими в нее из лимфы. Последняя совершает свое движение по тончайшим трубопроводам — лимфатическим капиллярам, соединяющим кровоток со всеми отдаленными участками тела. До появления микроскопической техники лимфу считали бесклеточной жидкостью, о чем свидетельствует и само латинское название (lympha — чистая вода, влага). Но и после того как выяснилось, что лимфа несет с собой особые шаровидные клетки с большим ядром, этим клеткам не отводили какой-либо важной роли, кроме участия в воспалительной реакции. После работ И. И. Мечникова внимание медиков и биологов оказалось сосредоточенным на всех белых кровяных тельцах — лейкоцитах с акцентом на их фагоцитарной функции. В 1952 г. крупнейший советский иммунолог Л. А. Зильбер писал: "Что касается лимфоцитов, то, как известно, Мечников не отводил лимфоцитам какой-либо роли в иммунитете. Но данные, полученные в последние годы, позволяют думать, что лимфоциты также принимают участие в иммунологической защите организма". "Также принимают участие" — это было сказано за год до открытия явления иммунологической толерантности (состояния, обратного иммунитету, — восприимчивости), которое, как и иммунитет, оказалось возможным создавать и изучать в живом теле и стеклянной пробирке только по свойствам и строению лимфоцитов. В начале 50-х годов на гербе иммунологов стал красоваться лимфоцит, а еще через 10 лет перед ним поставили заглавную букву Т.

Как нетрудно догадаться, эти наблюдения явились прологом к открытию биологической системы иммунитета. Если учесть, что само представление о наличии такой системы не приходило в голову биологам первого послевоенного поколения, то станет очевидной молодость иммунологии как науки.

Действительно, что такое два-три десятилетия по сравнению с многовековой давностью изучения иных анатомо-физиологических систем, таких, скажем, как сердечно-сосудистая или нервная системы. Еще во II в. н. э. классик античной медицины Клавдий Гален в опытах на животных установил, что сердце получает кровь из артерий, по которым она движется под влиянием пульсирующей силы. А в 1628 г. 50-летний английский естествоиспытатель Уильям Гарвей уже дал вполне современное описание замкнутой системы кровообращения с малым и большим кругом; он указал, что кровь по телу разносится сокращениями сердца, через которое за 30 мин проходит количество крови, равное весу тела данного организма. В наши дни мы с уважением цитируем классические работы по изучению нервной системы, выполненные в конце прошлого и начале нынешнего веков русскими учеными И. М. Сеченовым и И. П. Павловым, немцами Ф. Гольцем, Е. Гитцигом, англичанином Ч. Шеррингтоном и другими. Но еще в 1648 г. французский философ и ученый Рене Декарт сформулировал рефлекторный принцип деятельности человеческого мозга. Он объявил мозг источником движений чувствительности и душевной деятельности, навсегда отринув представления Аристотеля о мозге как о роде железы, охлаждающей слизью избыточную теплоту сердца. Нынешние студенты-медики могут из анатомических атласов прежних лет узнать почти все о любых органах человеческого тела, но сведений о системе иммунитета они там не встретят.

Поразительно долгий диапазон времени отделяет первое врачебное понимание явлений невосприимчивости организма к микробам от раскрытия процессов, обеспечивающих этот иммунитет. Представления об иммунитете возникли в далекой древности. В дошедшем до нас описании Пелопонесской войны историк Фукидид (V в. до н. э.) упоминает, что при эпидемиях заразных заболеваний никто не заболевал повторно. Еще в IX в. до н. э. китайцы для предупреждения оспы пользовались вдуванием в нос здоровым людям высушенных струпьев оспенных больных, а 3000 лет тому назад древнеиндийские жрецы одевали детей в рубахи, которые носили выздоравливающие от оспы люди. Тем не менее автором первого иммунологического эксперимента по праву считается английский врач Эдуард Дженнер, который почти 200 лет назад разработал метод создания искусственного иммунитета для профилактики заболевания оспой. От первого научного метода до первого научного обобщения и создания учения о борьбе с инфекционными возбудителями прошло еще сто лет. Рождение научной иммунологии, вышедшей из недр микробиологии, справедливо связывают с именем великого французского бактериолога Луи Пастера, а датой рождения новой науки считают 1881 г., когда Пастер опубликовал первую свою работу по вакцинации животных против холеры. Первые теории иммунитета были созданы уже после смерти Пастера И. И. Мечниковым и П. Эрлихом. Первые представления о клетках — носителях иммунитета (лимфоцитах) возникли всего 30 лет назад, а 20 лет назад был открыт центральный орган иммунитета, им оказался тимус, маленькая вилочковая железа, еще недавно считавшаяся рудиментом человеческого тела. Далее новые открытия разновидностей клеток иммунитета стали происходить настолько часто, что вся история иммунологических открытий может быть уподоблена разгоняющемуся локомотиву — от первых натужных рывков до все ускоряющегося слитного движения, когда трудно в деталях рассмотреть мелькающие пообок предметы. Если вспомнить высказывание И. Гёте о том, что "самые замечательные открытия делаются не столько людьми, сколько временем", становится понятным, почему в наши дни длительное вынашивание биологией бремени иммунологических представлений сменилось водопадом новых научных идей и фактов.

* * *

В самом начале 60-х годов нашего столетия сразу в двух лабораториях, руководимых в США Робертом Гудом и в Англии Джеком Миллером, была разработана миниатюрная хирургическая операция удаления у новорожденных мышей тимуса. Основанием для проведения столь раннего оперативного вмешательства послужило то наблюдение, что у очень молодых организмов тимус обычно находят крупным и полнокровным, а у взрослых и пожилых — сморщенным и увядшим (отсюда и сомнения медиков в важном пожизненном предназначении этого органа). Результаты экспериментов оказались весьма многозначительными: у бестимусных животных резко снижалось число лимфоцитов в крови и селезенке, а вместе с ними исчезали и все виды иммунитета. Оперированные мыши были неспособными отторгнуть чужеродные трансплантаты (даже если их мышам пересаживали от крыс), у них плохо вырабатывались антитела к микробам, инфекции становились причиной их ранней гибели.

Единственной радикальной мерой против иммунологического бессилия была обратная пересадка этим мышам генетически совместимого тимуса. Примечательно, что процесс иммунологического выздоровления у животных строго регламентировался, его нельзя было усилить или ускорить пересадкой сразу нескольких тимусов. Заметный лечебный эффект у бестимусных мышей оказывала и подсадка им под кожу тимуса, заключенного в специально приготовленную непроницаемую для клеток диффузионную камеру. Было очевидным, что тимус выступает инструктором иммунитета не за счёт только лишь выселения из него клеток, но и с помощью производимых им растворимых продуктов. Так возникло представление о главенствующей роли тимуса в реакциях иммунитета, которую он исполняет с помощью армии подготовленных им клеток и дистанционных регуляторов активности тимус-зависимых лимфоцитов (сокращённо Т-клеток). В дальнейшем выяснилось, что именно Т-клеткам принадлежат ключевые посты на всех этапах многоступенчатого процесса иммунного ответа — от распознавания проникновения в организм неприсущего ему материала (антигена) до уничтожения этого чужеродного начала. Сообразно особенностям Т-клеток среди них стали выделять клетки помощники и убийцы, иначе хелперы и киллеры (от англ. слов help u kill — помогать и убивать).

Убедившись в том, что тимус уже у новорожденных организмов является главным инспектором клеточного иммунитета, ученые задались целью выяснить, когда же он впервые появляется во внутриутробной жизни. И тут их снова подстерегала неожиданность: оказалось, что у млекопитающих тимус возникает очень рано, еще до того, как начинают развиваться иные жизненноважные органы. Так, у эмбриона человека на втором месяце внутриутробной жизни, когда даже его сердце ещё не стало четырехкамерным, как у всех млекопитающих, а похоже еще на сердце лягушек, и бьется оно не в груди, а пока на шее зародыша, тимус уже поставляет в кровь первые Т-клетки. Прародителем этих лимфоцитов являются стволовые клетки, хранящиеся в печени эмбриона, а их потомки проходят иммунологическую выучку в тимусе, после чего они отбывают на периферию тела и могут слушаться инструктирующих команд тимуса на расстоянии. Растворимый в крови тимусный гормон, поддерживающий иммунологическую активность Т-лимфоцитов взрослого организма, был открыт позже, он получил название тимозина.

* * *

Но прервем на время прискучившее читателю повествование о перипетиях тимусных клеток. Мы коснулись гормона, который вырабатывают клетки тимуса, — тимозина. Сегодня с этим веществом, которое научились получать в чистом виде, медики связывают свои большие надежды. В специальной медицинской литературе все чаще встречаются статьи о лечебном действии тимозина при онкологических заболеваниях, хронических воспалительных процессах, аллергии. Пишут об этом и в широкой печати, причем, нужно признать, с достаточной долей объективности.

Одним из первых лечебное влияние препаратов тимуса начал изучать швед доктор Элис Сэндберг. Чудесное действие экстракта тимуса было им впервые отмечено еще в 50-х годах. Около его клиники в городке Иениепинге на юге Швеции собирались каждый день достаточно внушительные очереди больных всех возрастов. Доктор заинтересовался иммунитетом после того, как его младший брат заболел тяжелой формой туберкулеза; он был убежден, что эта болезнь может развиться только в организме, сопротивляемость которого ослаблена. Было известно, что туберкулез проявляется главным образом в момент перестройки гормонального баланса, например после достижения половой зрелости или в стареющем организме. Поэтому нужно было либо побороть инфекционные агенты, либо повысить сопротивляемость организма.

Сначала Сэндберг занялся гипофизом, а затем посвятил себя изучению тимуса. Им было замечено, что существует связь между изменениями в тимусе и колебаниями сопротивляемости. Однажды крестьянин привёл к Сэндбергу корову, поражённую лимфосаркомой (рак лимфатических узлов). На следующий день после того, как под микроскопом был уточнен диагноз, Сэндберг начал лечить животное вытяжками из тимуса (тимозином). Уже через день корова встала на ноги и начала с аппетитом есть, а через неделю опухоль, закрывавшая ее правый глаз, исчезла. После этого доктор использовал тимозин для лечения тысяч больных старше 40 лет, и всякий раз он замечал, что препарат оказывает определенное "омолаживающее" действие. Это проявлялось в восстановлении первоначального цвета волос, уменьшении явлений атеросклероза, поражений простаты, артрозов, болезней глаз (в частности, катаракты). Сэндберг даже считал, что систематическое лечение экстрактами тимуса может дать основание надеяться довести продолжительность человеческой жизни до 130 лет. Среди пациентов доктора Сэндберга, получивших тимусную терапию, заболеваемость раком была чрезвычайной редкостью...

В 1965 г. американский исследователь А. Гольдштейн выделил из экстракта тимуса самую активную часть, так называемую "пятую фракцию", которая при введении больным людям усиливала у них сопротивляемость к инфекциям. Возможно, что фракция Гольдштейна обладает и не всеми иммунологическими стимуляторами: знаменитый канадский ученый Ганс Селье, первооткрыватель стрессовых реакций организма, еще в 30-х годах говорил о некоем парадоксе: когда исследователь выделяет из грубого экстракта всех клеток железы химически чистое, однородное начало, то физиологический эффект очищенного препарата слабее, чем суммарного экстракта.

Многоступенчатый процесс получения из массы тимусов (одной железы для этого недостаточно) относительно чистого стимулятора Т-клеток был освоен во многих лабораториях. Наши сотрудники М. П. Григорьева и Г. А. Космиади изучили препараты тимозина, полученные московскими биологами под руководством Г. К. Каратаева; оказалось, что тимозин заметно активирует ослабленные Т-лимфоциты, но не действует на полноценные иммуноциты. Как недавно установлено, тимозин кроме иммунологических функций, принимает участие и в контроле за передачей нервных импульсов. Обезболивающие и другие препараты, действующие на нервные окончания, оказывают влияние также на тимус. Из дальнейшего изложения мы поймем, что такой характер связи двух верховных центров — нервного и иммунологического — не случаен. Большую работу по получению препаратов тимуса и исследованию их действия при различных повреждениях иммунитета проводят сотрудники 2-го Московского мединститута под руководством академика АМН СССР Ю. М. Лопухина.

* * *

Интересными были и наблюдения за судьбой тимуса у развивающегося плода. Процессы клеточных превращений оказались в нем необычайно интенсивными: хотя масса тимуса составляет малую часть лимфоидной ткани, именно она становится источником 4/5 всех новообразованных лимфоцитов. Лимфоциты в тимусе делятся каждые 4-6 часов, быстрее, чем в каком-либо ином участке тела, за каждые 4-6 суток происходит почти полный обмен клеточной массы тимуса. Но, как это ни парадоксально, в тимусе наряду с массовым рождением происходит и тотальная (до 70-90%) гибель лимфоцитов. Лишь небольшая часть Т-лимфоцитов выходит из тимуса, но именно эти выходцы обеспечивают первооснову иммунологических функций всего организма.

Какова же биологическая целесообразность массовой гибели столь ценных клеток? По этому поводу существуют лишь предположения. Первое из них состоит в том, что погибающие клетки снабжают своих собратьев запасами полезных веществ, без которых клеткам самой быстро обновляющейся и восстанавливающейся лимфоидной ткани трудно работать с повышенной отдачей. Казалось бы, неоправданно громоздкая работа, но нет, ничего лишнего и неоправданного природа не допускает. Уцелевшие клетки, расселяющиеся в особых участках лимфоидной системы организма (Т-зависимые зоны) и составляющие 70% циркулирующих в крови лимфоцитов, сохраняют в течение всей дальнейшей жизни состояние рабочей сверхактивности, а некоторые из этих клеток (клетки иммунологической памяти) живут не один десяток лет.

Второе объяснение массовой гибели тимоцитов исходит из предположения об отборе наиболее приспособленных для неутомимой деятельности клеточных форм. Тут уместно провести аналогию с результатами опытов английского биолога С. Роуса, изучавшего механизмы саморегуляции численности организмов в популяции. Им было отмечено, что после того, как некоторые головастики в аквариуме достигают определенных размеров, в воде появляются какие-то растворимые продукты, останавливающие развитие их "менее полноценных" собратьев. Этот сигнал в среде обитания имеет биологически важное значение, так как он прекращает полное развитие иных живых форм в условиях, когда жизненных условий для выживания всех особей недостаточно.

И, наконец, третье объяснение исходит из предположения о том, что массовая гибель тимоцитов необходима для того, чтобы именно при становлении иммунных клеток местно создать переизбыток антигенов собственного тела, высвобождающихся из всех компонентов разрушенных клеток. Оставшиеся лимфоциты на всю жизнь утрачивают способность отвечать на них иммунологической реакцией, чем и объясняется их пожизненная ареактивность (толерантность) к собственным белкам.

Тимус, эта маленькая железа, размещающаяся под нижним участком грудины, имеет свой цикл развития, не согласующийся с динамикой роста остального тела. Мы уже говорили о "пожаре обмена" в тимусе, причем происходит это у раннего эмбриона, а не у родившегося в мир, кишащего микробами организма. Отношение веса тимуса к весу остального тела у эмбриона неуклонно нарастает в течение первых двух третей периода внутриутробного развития, но незадолго до рождения рост тимуса замедляется, начинается его заметное отставание в относительном весе: у человеческого плода последней трети беременности вес тимуса составляет 1,5-2% от веса тела, у новорожденного — 0,5%, а после 40 лет он меньше 0,01%. Процессы клеточных дифференцировок в тимусе с возрастом также резко замедляются. Наблюдается как бы постепенное угасание функциональной активности этого главного иммунологического органа, старение важнейшей железы у еще не родившегося организма[1]. В чем же здесь дело?

* * *

Если считать главной функцией иммунитета невосприимчивость организма к микробам, как это рассматривалось в совсем недавние времена, то непонятно, почему тимус достигает своего расцвета в эмбриональном периоде. Ведь в утробе своей матери эмбрион не сталкивается с микробами, а следовательно, эта функция тимуса не является для него жизненно важной. Наоборот, уже после рождения с первым глотком воздуха младенец заглатывает миллиарды микроорганизмов, которые потенциально враждебны ему и могут стать причиной инфекционного заболевания, тогда та инструктирующая функция тимуса и оказалась бы для ребёнка наиболее физиологически важной. Но нет, "Мавр сделал своё дело", и он (тимус) не воскресает вновь, не обновляется. Значит, его эволюционное предназначение в другом, не в создании противоинфекционной защиты.

Если допустить, что младенец рождается в этот мир иммунологически инертным и обучение иммунным реакциям происходит под влиянием факторов внешней среды, то кривая развития главного органа иммунитета — тимуса, наиболее высокая амплитуда которой достигается задолго до рождения, выглядит очевидным парадоксом.

Анатомический рост и функциональное созревание отдельных органов и всего тела в целом — это хорошо пригнанные друг к другу стороны развития живого организма, их целесообразный порядок регулируется целым рядом вовремя включающихся, всё контролирующих генов-регуляторов. Случайных совпадений здесь быть не может.

Последовательность смены фаз развития человеческого зародыша такова. Оплодотворённая яйцеклетка — зигота, в ядре которой смешался материнский и отцовский наследственный материал, очень медленно дробясь, на 6-7-й день попадает из яйцевода в матку. Здесь она прикрепляется к слизистой оболочке матки и постепенно проникает в её глубь. На первом этапе, продолжающемся около месяца, наиболее активно развиваются внезародышевые оболочки и полости, обеспечивающие механическую и биологическую защиту эмбриона, формирующие его независимость, но одновременно и тесную связь с материнским организмом. Лишь после этого подготовительного этапа начинает развиваться собственно зародыш, который на первых порах даже отдалённо не напоминает прообраза человека. Так, лишь на третьем месяце внутриутробной жизни у зародыша человека отпадает наружный хвост (от него остаются только позвонки копчика), зарастают жаберные щели, становится четырёхкамерным сердце, головной конец начинает преобладать над туловищем. Второй этап — это активный органогенез, когда активно размножаются все клетки, формируются органы, придавая эмбриону всё более человеческий облик. На рубеже между развитием внезародышевых образований и ростом самого зародыша и появляется тимус и его производные Т-лимфоциты. Появление тимуса предшествует и сопровождает чрезвычайно активный темп клеточного размножения, ведь за девять месяцев внутриутробной жизни новый организм проходит дистанцию от одной клетки-зиготы до двух биллионов клеток у новорожденного. Ничего подобного по скорости приобретения клеточной массы в последующей своей жизни организм не испытывает.

При большом числе клеточного воспроизведения неизбежно появляются сбои, возникают клеточные уродцы, неполноценные потомки. Кому-то в ходе развития нужно устранять эти недоделки и промахи, нужно следить за единообразием тех клеток, которые запрограммированы деятельностью собственных генов организма. Гены командуют развитием, а Т-лимфоциты следят за порядком в этом бурно размножающемся клеточном царстве. Но дело не только в появлении клеточных ошибок. Как бы ни разнились клетки одного организма — нервные, мышечные, железистые, у всех них есть главное качество — принадлежность к одному организму. А такая общность достигается не одинаковой формой клетки, а одинаковым строением особых участков мембраны клетки, на которой в виде отличительного признака выступают особые щупы из белков и сахаров — клеточные рецепторы. Эти клеточные рецепторы одинаковы у всех клеток данного организма, это визитные карточки его индивидуальности, это секрет взаимодействия клеток с себе подобными клетками и неприятия чужаков. Позже мы узнаем, что эти рецепторы называют антигенами тканевой совместимости. Сейчас же важно отметить, что возникновение новых клеток без этих характерных рецепторов может серьёзно затруднить работу организма. В этом случае приказ, передаваемый по нервным или эндокринным каналам, может не дойти по назначению, так как на клетке без визитной карточки этот приказ остановится. Сотрудничают в организме только себе подобные клетки, если есть иные — машина жизни буксует, в цепи передачи импульсов существует обрыв.

Рис. 5. Уничтожение лимфоцитами клетки-мутанта. С — соматические клетки, М — клетка-мутант

Наконец, если появляются клетки с иным генетическим паспортом, клетки-мутанты, то возникает непосредственная угроза самому организму, особенно если этих клеток несколько или они обладают усиленной потенцией роста (рис. 5). Так возникает новое клеточное государство, не слушающееся законов своего хозяина, врачи назвали такое "государство" опухолью. Чтобы этого не случилось, чтобы вовремя не допустить перерыва в цепи и ликвидировать издержки развития, и существует армия надзора за клеточными реакциями — система Т-лимфоцитов. Эти лимфоциты распознают все клетки, не несущие хорошо им знакомые генетические метки (присущие самим Т-лимфоцитам антигены тканевой совместимости), распознают и уничтожают их. Так вновь созданные лимфоидные клетки становятся строгими хранителями биологического порядка в организме, а следовательно, и активными участниками строительства новой жизни.

А как происходит ограничение размножения изменённых клеток? Понимание этого пришло, когда в 1963 г. шведский иммунолог Карл Хеллстром ввёл в иммунологию новое понятие — сингенное предпочтение, а в 1967 г. советские иммунологи академик АМН СССР Р. В. Петров и его сотрудница Л. С. Сеславина открыли феномен торможения роста несингенных стволовых клеток. Слово "сингенное" означает генетически совместимое, "несингенное" — генетически отличающееся. К. Хеллстром показал, что малейшего отличия растущих клеток, даже самых близких родственников организма, от генетической конституции самого хозяина достаточно, чтобы лимфоциты ограничили их рост. Р. В. Петров и Л. С. Сеславина открыли, что в первую очередь лимфоциты уничтожают стволовые клетки, от которых зависит размножение ставших чужеродными дочерних клеток. При этом Т-лимфоциты создают непереносимое для роста диверсионных клеток микроокружение. Интересно, что делают это не иммунные, а нормальные лимфоциты, т. е. свойство к ограничению роста, опасного для носителя данного генотипа, не приобретается в ходе индивидуальной жизни, а является природным качеством удивительных лимфоидных клеток. Все описанные свойства лимфоцитов активировать рост своих клеток и подавлять рост не своих были открыты не у эмбрионов, а у взрослых животных, однако их авторы справедливо считают, что наиболее демонстративны эти процессы именно во время внутриутробной жизни.

Когда в последней трети беременности ход клеточного размножения замедляется (начинаются процессы подготовки к изгнанию плода), физиологическое предназначение тимуса оказывается частично выполненным, поэтому, не снимая с себя иммунологических полномочий, но, как бы зная их меньшую ответственность, тимус редуцируется, продолжая работать не на полную силу и мощь. Наступает его частичная инволюция. Значит ли это, что "мавр может уходить"? Нисколько! Здесь уместно вспомнить те же опыты по удалению тимуса у новорожденных животных. Оказалось, что одновременно с недостаточностью иммунитета у оперированных мышей наблюдалось нарушение правильного развития организма, у них снижался вес тела, замедлялся рост, и даже выжившие после инфекций мыши погибали от истощения. Было отмечено, что удаление тимуса резко угнетает и регенеративные процессы в других органах. Так же как и иммунологические реакции, нормальный характер развития восстанавливался после пересадки бестимусным животным совместимого (т. е. генетически одинакового) тимуса. Если же в эксперименте тимус удаляли у уже выросшего животного, то особых изменений в его поведении и развитии не происходило. Значит, с рождением тимусный контроль за ростом частей тела не устраняется, его значение, по-видимому, не снимается и у взрослых организмов, но к тому времени уже упомянутые нами Т-зоны лимфоидных организмов оказываются полностью заселёнными Т-лимфоцитами.

Но какими бы взрослыми и самостоятельными ни были дети, они не порывают своих связей с взрастившим их домом. Так и Т-лимфоциты взрослых организмов в течение всей жизни индивидуума сохраняют известную степень зависимости от команд, исходящих из тимуса. Удаление тимуса у взрослого организма внешне не сопровождается болезненными расстройствами. Но как только бестимусный организм оказывается в беде, тут же не замедляет сказаться отсутствие регулирующего органа. Даже незначительное подавление иммунитета в этих условиях становится угрожающим, так как вне тимуса иммунологического выздоровления не наступает.

Кроме того, хотя процессы роста и дефференцировки клеток наиболее активны в эмбриональном состоянии, у взрослых организмов они также достаточно интенсивны. Известно, что, например, крыса ежедневно теряет около 3 млрд. клеток желудочно-кишечного тракта, почти 1/20 часть всех клеток тела. Понятно, что их место тут же занимают новые клетки. Скелетная мускулатура почти полностью обновляется у крысы за 30 дней. Можно думать, что у человека этот процесс полной замены тканей организма происходит за 8-10 лет. Наиболее активными темпами идёт клеточное размножение в костном мозгу, так, красные кровяные тельца — эритроциты живут не более месяца. Очень активны и процессы восстановления клеток печени, не переносящих резких токсических влияний. Понятно, что контролирующая функция лимфоцитов при этом сохраняется в течение всей жизни, а когда она угасает в старости, то и начинаются наши многочисленные болезни — признаки немощности.

При беременности размеры тимуса временно уменьшаются, как бы специально для того, чтобы Т-лимфоциты матери не ополчались на ткани эмбриона, несущие генетические признаки и отцовского организма. Быстро реагирует тимус и при разного рода травмах и стрессах, его увеличение способствует быстрейшему восполнению организмом понесенных повреждений, вызванных неблагоприятными воздействиями.

* * *

Такое пристрастное внимание автора к судьбе тимуса в организме вызвано не столько желанием подчеркнуть главенствующее значение его в иммунитете, сколько стремлением проанализировать биологическое предназначение иммунитета. Во всех существующих определениях функций иммунитета подчёркивается, что это способ защиты организма от живых тел и веществ, несущих на себе признаки генетически чуждой информации. Однако очевидно, что угроза проникновения в организм генетически чуждой информации возникает уже после рождения, в утробе матери ему может грозить лишь генетически неверная информация — результат мутации, т. е. изменения наследственной программы в ходе неправильного клеточного деления. Следовательно, определение иммунитета нужно дополнить его первоочередной способностью не только охранять, но формировать индивидуальность, контролировать процессы роста и размножения клеток организма. Иммунитет — это не только защита, скорее, уже вторично защита, а первично — это механизм отбора и стимуляции генетически однозначных клеток, способных к совокупной деятельности в рамках конкретной биологической особи.

Но... даже и в такой расширенной формулировке иммунитета таится некая недоговорённость. И возникает она вот почему. Автор несколькими страницами ранее делал акцент на ускоренных процессах увеличения клеточной массы эмбриона, допускающих повышенную вероятность проникновения в клеточное государство "иммунологических диверсантов" с иным генетическим паспортом. Всё это действительно так, но с одной оговоркой. Несмотря на статистически увеличенный мутационный риск, опухоли у эмбрионов, как правило, не возникают. Как показали исследования Г. Я. Свет-Молдавского с соавторами, спонтанно возникшие и искусственно вызванные опухоли у новорожденных мышей развиваются значительно медленнее, чем у взрослых животных. Другой советский иммунолог К. А. Лебедев с сотрудниками показал, что эмбриональные клетки тимуса и печени резко подавляют рост опухолей у заражённых ими животных. Отсюда уместно возникает соображение о том, что угроза опухолевого роста у эмбриона много меньше, чем у взрослого организма. Но если это так, то отсюда следуют два важных заключения.

Первое состоит в том, что разделяемое рядом специалистов мнение об иммунологической инертности эмбрионов и новорожденных является неверным. Напротив, иммунитет у них необычайно высок, особенно в части естественных защитных реакций, устраняющих потенциально опасные клетки (о естественных лимфоцитах-киллерах см. ниже). У животных и человека с возрастом происходит прогрессивное уменьшение клеточной массы органов и тканей иммунитета, так же как снижается и активность иммунологических клеток. После рождения организм лишь совершенствует систему иммунологического распознавания и защиты от микробов, с которыми он до этого не встречался, но делает это уже вполне сформировавшейся (а, быть может, и уже регрессирующей) иммунной системой. Предполагается, что тимус может действовать даже как биологические часы, генетически программирующие оптимальный период жизни представителей живой природы.

Второе заключение сводится к тому, что лимфоциты способны каким-то образом влиять на размножение и созревание иных клеток тела (их называют соматическими клетками — от греч. soma — тело). В последние годы были получены некоторые доказательства регулирующей роли лимфоцитов в пролиферации других клеток. Так, А. Г. Бабаевой, Н. А. Краскиной и другими было показано, что если здоровым мышам вспрыснуть в вену живые лимфоциты от мышей с частично удалённой печенью, то и в новом для них организме эти лимфоциты начинают стимулировать размножение печёночных клеток. Г. Я. Свет-Молдавский заметил, что у здоровых животных, если им ввести совместимые лимфоциты от животных с гипертрофированным сердцем, сердце тоже увеличивается.

Если Т-лимфоциты в столь значительных количествах и так рано появляются у эмбриона с высокой естественной устойчивостью к развитию опухолей, то этому нужно искать достойное биологическое объяснение. Известно, что при клеточном созревании на поверхности клетки появляются какие-то новые белки, присущие только данной стадии развития. На следующем этапе жизненного цикла клетки "меняют одежду", антиген, который называют дифференцировочным, уступает место следующему[2]. Иначе говоря, "взросление" клетки имеет не только морфологическую характеристику (изменение размеров клетки и отдельных её составных частей), но этот процесс сопровождается также неуловимыми переменами "выражения лица", т. е. сменой некоторых участков клеточной оболочки, определяющих её биохимическую индивидуальность. Поскольку тонкие изменения клеточной мембраны распознают стражи иммунологического постоянства в организме — его Т-лимфоциты, то вполне понятно, что имеются лимфоциты, чувствительные к таким промежуточным антигенам.

Рис. 6. Лимфоциты атакуют дифференцировочные антигены собственных клеток тела

Но почему Т-лимфоциты должны "возражать" против временных антигенных одежд других клеток? Только потому, что сами они являются достаточно зрелыми клетками, которым этот "антиген юности" не присущ. Увеличение числа лимфоцитов, чувствительных к данному дифференцировочному антигену, ускоряет процесс перехода соматических клеток в следующую фазу развития. И наоборот, благодаря возникающей нетерпимости Т-лимфоцитов к уже знакомому им антигену, соматические клетки в организме не могут вернуться в более раннюю клеточную стадию (что бывает при культивировании тканей в пробирках). Лимфоциты, как опытные проводники, ведут семейство соматических клеток к той полной зрелости, когда их собственные "именные метки" целиком соответствуют таковым ведомых клеток, тем самым достигается истинная тканевая совместимость (рис. 6).

Сказанное нисколько не означает, что только лишь одни лимфоциты обладают способностью стимулировать клеточные дифференцировки. Без всякого сомнения важнейшее значение при этом имеют и гормоны, особенно вырабатываемые в гипофизе — железе, расположенной непосредственно под головным мозгом. Но это лишь подчёркивает важность изучения действия гормонов под иммунологическим углом зрения. Сейчас имеются отдельные наблюдения об общности антигенного состава некоторых гормонов и антител класса IgG, а также о способности IgG влиять на активность клеток, продуцирующих гормоны. Эта область исследований иммуноэндокринологии обещает увлекательные перспективы.

* * *

Приведенные в этой главе наблюдения свидетельствуют, что Т-лимфоциты могут стимулировать или ограничивать рост развивающихся тканей. Говоря о реакции на дифференцировочные антигены или об аллогенной ингибиции, мы должны признать, что делаем ещё только первые шаги в изучении контролирующих функций иммунной системы. И увлекательным поворотом в этом анализе является то, что Т-лимфоциты осуществляют надзор не только за опухолевыми, но и за нормальными клетками. Благодаря такому надзору все клетки нашего тела выполняют строго отведенную им роль в создании гармоничного целого, интересы отдельных клеток, наделённых избыточной информацией и универсальными возможностями, оказываются подчинёнными интересам клеточного государства — организма. Вполне возможно, что Т-лимфоидный контроль играет не последнюю роль и в процессе включения или выключения генов, так как до сих пор не совсем понятно, почему многие гены соматических клеток так и не проявляют себя в течение всей жизни. Движение к зрелому абсолюту не есть только внутренняя потребность самой клетки, этот процесс регламентируется и направляется и со стороны, в том числе Т-лимфоцитами.

Непримиримость Т-лимфоцитов к дифференцировочным антигенам позволяет понять и тот удивительный факт, что некоторые клетки нашего тела имеют барьер, непроницаемый для лимфоцитов. Таковым является гемато-тестикулярный тканевый барьер, разъединяющий лимфоциты с половыми клетками, в избытке наделёнными временными антигенами. Ещё в 1934 г. Люисом было подмечено, что между сперматозоидами и мозгом (а позднее выяснилось, что и тимусом!) имеется много общих антигенов. Удивительно ли, что существует и гемато-энцефалический барьер, препятствующий доступу лимфоцитов к нервным клеткам?

Читателю может показаться парадоксом, что иммунология как наука ещё не до конца познала границы своего значения. Ну что ж, это отрадный парадокс, как говорил поэт: "За далью — даль".

В заключение ещё нужно упомянуть и о важном эволюционном значении иммунитета. Высшие регуляторные органы нервной и иммунной систем в ходе развития живых организмов возникают примерно одновременно. Нервные узелки (ганглии) впервые на эволюционной лестнице встречаются у кольчатых червей, тимус появляется у близких к ним — круглоротых. У миног и миксин имеется дифференцировка разных отделов головного мозга, у них же впервые в естественной истории возникает Т-система иммунитета. Дальнейшая дифференцировка этих важнейших интегральных систем происходит достаточно слаженно.

Вполне можно считать, что иммунитету принадлежит важная роль в процессах дальнейшей эволюции биологических видов. Природа, стремясь к совершенству, делает всё, чтобы каждый новый вид, каждое следующее поколение, унаследовав полезные свойства родительских особей (или предыдущих видов), отличались бы от них ещё большими достоинствами, большей степенью устойчивости к вредным воздействиям внешней среды. Но при этом необходимым условием явилось и усложнение системы сохранения такой улучшенной биологической конструкции — иммунитета. Доктор биологических наук В. Г. Галактионов пишет: "Обеспечивая целостность организма в течение всей жизни особи, иммунная система помогает дальнейшему эволюционному процессу в мире животных". Но эволюция не завершена, ибо, как считают мудрецы, законченность — синоним смерти. Эволюция биологических систем и эволюция иммунитета продолжаются!

Сколько систем иммунитета? Иммунитет знаком "плюс" и "минус"

Знание некоторых принципов легко возмещает незнание некоторых фактов.

К. Гельвеций

Иммунологи, как и физики, ищут "элементарные частицы". Лимфоцит в роли Т- и Б-клеток. Иммунодефициты — "эксперименты природы". Макрофаг "переваривает" антиген и передаёт секрет его строения лимфоцитам. Зловещие функции Т-убийц. Лимфоциты не только создают, но и отменяют иммунитет. Всеобщий регулятор — отрицательная обратная связь. Результат отложенной поездки молодого химика. Иммунитет может срабатывать мгновенно. В науке нет лишних фактов.

Учёные справедливо полагают, что нынешнее развитие иммунологии напоминает развитие ядерной физики в 20-30-х годах нашего века.

В прошлом столетии наука знала много химических элементов, но атом каждого из них представлялся ей неделимым, он был элементарной частицей того времени. В XX в., когда физикам удалось расщепить атом, элементарными или неделимыми частицами стали считать нейтрон и протон. В дальнейшем выяснилось, что реакции при ядерных взаимодействиях протекают с участием ещё более мелких частиц, срок жизни которых исчислялся астрономически малыми величинами (до 10-23 с). Их стали называть адронами, и некоторое время считалось, что предел делимости материи достигнут. Но не тут-то было, вскоре оказалось, что адроны состоят из более мелких составных объектов, для обозначения которых был взят на вооружение термин "кварки", заимствованный из фантастического романа английского писателя Джойса. Но и на этом аналитическая деятельность физиков не ограничилась, полагают, что кварки склеиваются между собой ещё более миниатюрными структурами — глюонами...

Но процесс углубления в строении материи не самоцель, без понимания взаимодействия открытых элементов и вскрытия общих законов существования мира он не продуктивен. Именно синтетическая деятельность учёных, их обобщающие идеи явились основным инструментом познания. Революционными для своего времени были теория тяготения Ньютона, объединившая притяжение Земли с небесной механикой, или идеи Фарадея и Максвелла, связавшие воедино электричество и магнетизм.

Известно, что великий Эйнштейн считал, что для построения всеобъемлющей теории электромагнитного поля (общей теории действующих сил) достаточно двух частиц — электрона и протона. Отчуждение современных ему физиков, не принявших такой единой теории, Эйнштейн тяжело переживал. Однако и в наши дни такой теории нет, хотя современные физики оперируют огромным количеством элементарных частиц и управляющих ими сил.

Аналогии с иммунологией здесь более чем уместны.

* * *

Как уже было сказано выше, в конце прошлого века было установлено, что носителями иммунных свойств в организме являются лейкоциты. Работами И. И. Мечникова было показано, что именно белые кровяные тельца, даже если они осели во внутренних органах, поглощают и выводят из организма болезнетворные микроорганизмы.

Прошло почти 60 лет, и эксперимент позволил установить, что главными исполнителями иммунных функций служат составные элементы лейкоцитов — лимфоциты, клетки с большим ядром и узким ободком протоплазмы, попадающие в кровь из главного коллектора системы взаимосвязанных лимфатических узелков — грудного лимфатического протока. В конце 50-х годов учёный из Оксфорда Джеймс Гоуэнс доказал это с ювелирной точностью в опытах на крысах. Не прикасаясь к кровеносным сосудам, он выкачивал содержимое грудного протока в пробирку, и у животных таял иммунитет. В другом опыте он же изучил судьбу лимфоцитов в организме с помощью радиоактивных изотопов, которыми эти клетки метились, как птиц метят кольцом. Выяснилось, что лимфоциты непрерывно снуют из тканей в кровь и лимфатические сосуды, наводя при этом в организме генетический порядок.

Открытие в 1962 г. функций тимуса ввело в обиход иммунологов понятие о клеточном иммунитете и его составных частицах Т-лимфоцитах. Мы уже видели, что удаление у молодых организмов тимуса обрекает их на безразличие к чужеродным клеткам. Но в 1956 г. Гликом у птиц был обнаружен несколько иной орган, удаление которого не затрагивало реакций клеточного иммунитета, но почти полностью парализовывало выработку антител. Таким органом, очевидно ответственным за группу лимфоцитов, не зависящих от тимуса (у птиц тимус есть тоже), оказалась маленькая железа, слегка выпячивающаяся у птиц от пищевой трубки вблизи анального отверстия. Функция этой железы, называемой сумкой Фабрициуса, ранее также была неизвестной, а поскольку латинское название сумки — бурза, лимфоциты нововыявленной группы стали называть Б-лимфоцитами.

Как ни парадоксально, но четвертьвековые поиски аналогичного бурзе органа у млекопитающих не дали результата, хотя наличие Б-лимфоцитов отмечено у всех животных и у человека. И до сих пор между иммунологами нет согласия, какой орган человека является аналогом бурзы птиц и главным инструктором Б-клеток: костный мозг, нёбные миндалины или лимфатические узлы кишечника. Факт остаётся фактом, Рим обязан спасением, гусям, а Б-клетки своим названием... курам.

Рис. 7. Схема взаимодействия Т- и Б-лимфоцитов с макрофагом

Пока учёные спорили, кому принадлежит приоритет в эпохальном открытии иммунологического значения тимуса, англичанину Джеку Миллеру или американцу Роберту Гуду, последний предложил двухкомпонентную схему строения системы иммунитета, одна часть которой представлена тимусом и Т-клетками, а другая бурзой и Б-клетками. Т-лимфоциты самостоятельно атакуют носителя антигена и отторгают чужеродный трансплантат, они часто являются долговременными носителями иммунологической памяти, Б-лимфоциты под действием антигена превращаются в плазматические клетки — одноклеточные фабрики по изготовлению антител (рис. 7).

Один из крупнейших иммунологов наших дней Гуд тяготел к клинической практике, как бы руководствуясь словами другого учёного, тоже открывшего систему — систему кровообращения, англичанина Уильяма Гарвея: "Нет лучшего способа продвинуть вперёд медицинскую практику, как обратить наши умы на раскрытие неизменного закона природы путём тщательного изучения редчайших форм болезни". Специализируясь в области педиатрии, Гуд описал ряд врождённых заболеваний у детей, которые ещё более отчётливо проиллюстрировали его представления о двух половинах иммунной системы. Оказалось, что в некоторых случаях у детей бывают недоразвиты тимус и зависимый от него клеточный иммунитет, в других случаях наблюдается дефект Б-клеток и неспособность вырабатывать антитела, в третьих случаях нарушены обе эти составные части иммунитета, и такие дети могут развиваться только в герметическом скафандре, оберегающем их от всякого контакта с окружающей средой и другими людьми. Роберт Гуд оказался не только блестящим экспериментатором, но и обладателем метафорического воображения: выявленные им дефекты иммунитета он назвал "экспериментами природы", а разработанные методы хирургического их лечения — пересадку тимуса, костного мозга, введение антител — "клеточной инженерией". Совершенно новое направление клинико-иммунологических исследований определили теоретические изыскания клеток, ответственных за иммунитет. Большую работу в этой области в нашей стране проводят иммунологи и врачи под руководством академика АМН СССР Ю. М. Лопухина.

* * *

Несмотря на различное подчинение, между Т- и Б-клетками нет непреодолимого водораздела. Внимательный читатель отметил, что при перечислении последствий удаления тимуса у новорожденных (в предыдущей главе) говорилось об ослаблении продукции антител. Удаление бурзы полностью отменяет эту филигранную функцию, удаление тимуса — существенно искажает её. Понимание этих, казалось бы, неотчётливых различий пришло довольно быстро, во второй половине 60-х годов были созданы синтетические теории взаимодействия разных лимфоцитов, показавшие обязательность тесной кооперации Т- и Б-лимфоцитов. Так же как и Т-клетки, Б-лимфоциты сосредоточены в определённых Б-зонах: так, активнее всего антитела образуются клетками селезёнки, хуже клетками лимфатических узлов и почти не вырабатываются клетками тимуса. Налицо определённая специализация разделов иммунной системы (рис. 8). Но в крови и в тканях Т- и Б-лимфоциты смешиваются, здесь происходит их рабочий контакт, который протекает с участием макрофагов (мечниковских фагоцитов).

Рис. 8. Б-лимфоцит (1) и Т-лимфоцит (2) под электронным микроскопом

Иммунологами было отмечено, что при смешивании чистых суспензий Т- и Б-клеток антитела не вырабатываются. Только макрофаги, добавленные в клеточную смесь, способны разбудить застывших защитников. Б-клетка — достаточно прихотливая структура, она включается в работу, только получив антиген в расщепленном виде и побудительный указ от Т-лимфоцита. Макрофаги захватывают и перерабатывают для Б-клетки чужеродный материал. Т-клетки, названные за это помощниками (хелперами), дают необходимый для синтеза антител сигнал. После этого начинается удивительный по точности процесс изготовления Б-клеткой антител, которые отшлифованы настолько изящно, что, к примеру, отличают хвост, тело и усики одного вируса. Иммунологическую реакцию стали называть трёхклеточной, воздав должное участию в ней обеих разновидностей лимфоцитов и макрофага. Тем самым была проиллюстрирована уникальная по сложности реакция организма против чужого белка и создание новой белковой молекулы, требующая взаимодействия самых разных клеток, концентрирующих антиген, запускающих реакцию и синтезирующих новую белковую структуру.

Взаимодействие лимфоцитов, уже знакомых с антигеном (поэтому они называются иммунными), напоминает взаимодействие стрелка с мишенью. Поведение иммунных Т-клеток было заснято с помощью замедленной киносъёмки на плёнку. При этом можно видеть, как иммунные клетки окружают клетку-мишень, прикрепляются с помощью своих распознающих рецепторов к её поверхности и вытягивают по направлению к мишени отросток. Когда этот отросток касается поверхности клетки- мишени, последняя погибает (видимо, за счёт впрыскивания клеткой-убийцей, или киллером, антител и губительных ферментов), а вместе с ней погибает и нападающая клетка. "Поцелуем смерти" назвали иммунологи финал клеточной драмы, которая длится всего 5-7 минут (рис. 9).

Рис. 9. Цитотоксическое действие иммунных Т-киллеров на клетку-мишень

Как мы видим, Т-клетки достаточно неоднородны, среди них выделяют разные подклассы клеток с неодинаковой функцией. Точно так же Б-клетки дифференцируются в плазматические клетки, занятые выработкой иммунных антител (иммуноглобулинов, или сокращённо Ig) различных подклассов. Известны пять разновидностей Ig, обозначаемых английскими буквами М, G, A, D и Е. По существующим представлениям, одна плазматическая клетка может вырабатывать лишь один тип Ig, поэтому так же как от исходной Т-клетки получают начало Т-хелперы и Т-киллеры, от исходной Б-клетки происходят плазмоциты, продуцирующие IgM, IgG, IgA, IgE и т. д. Налицо довольно разветвленная схема иммунитета, где от стволовой лимфоидной клетки ответвляются Т- и Б-линии лимфоцитов, каждая из которых претерпевает дальнейшую клеточную детализацию. Если учесть, что связующим компонентом между Т- и Б-половинами иммунитета выступает макрофаг, а весь набор иммунных клеток на каждом этапе развития иммунной реакции представлен иммунными клетками (иммуноцитами) разной степени зрелости (клетки Т}, Т2, Б], Б2 и т. д.), то станет понятной сложность и многофакторность проявлений реакций иммунной системы.

Так обстояло дело к началу 70-х годов, а вскоре в иммунологии произошло открытие, которое по последствиям можно сравнить только с открытием тимусной системы лимфоцитов. Сначала учёных озадачил тот факт, что введение антигена непосредственно в тимус не вызывает, согласно ожиданиям, усиления иммунного ответа или бурного образования антител, а напротив, организм становится менее чувствительным к последующим введениям того же белка. Что это такое, отрицательная иммунологическая память, иммунитет со знаком минус? Затем оказалось, что если лимфоциты от животных, ареактивных к тому или иному антигену, ввести нормально-реактивному животному, то энергичная их до того реакция на глазах ослабевает или полностью подавляется. Такие клетки, подавляющие иммунные способности нормальных лимфоцитов, обнаружили и в пробирочных реакциях, и у животных с длительно живущими чужеродными трансплантатами, и у толерантных организмов, и у носителей опухоли. Под микроскопом они были неотличимы от обычных иммунных лимфоцитов — тех же лимфоцитов-убийц, но эффект, производимый ими, отчётливо указывал на подавление (или депрессию) других иммуноцитов. Недолго думая, специалисты и назвали их лимфоцитами-супрессорами (или депрессорами). Мишенью их действия, в отличие от иммунных в обычном понимании слова лимфоцитов, является не антиген или клетка-мишень, а иные лимфоциты. Так, после введения бактериального антигена Б-клетки вырабатывают всё большие порции антител, но реакция эта не беспредельна во времени, через некоторый срок после достижения пика её интенсивность начинает снижаться. Что это, усталость Б-клеток? Нет, просто физиологическая целесообразность процесса исчерпывается, антител наработано много, включается сигнал обратной связи, и синтез нового белка отменяется. Кто включает этот сигнал? Теперь известно, что носителями его, а следовательно и инструментом обратной отрицательной связи в иммунитете, являются лимфоциты-супрессоры.

* * *

Сейчас даже кажется странным, как это до сих пор иммунологам не приходила в голову такая простая и естественная мысль об обязательном наличии специфической антисистемы, каждый раз выравнивающей отклонения иммунитета при всякого рода возмущающих воздействиях, что делает эту функцию организма не только более целесообразной, но и обновляющейся. Ведь иммунитет не может не ' являться саморегулирующейся системой, как и всякая иная система организма. Примеров тому в биологии больше чем достаточно.

Вся деятельность нервной системы построена на взаимодействии двух полярно противоположных процессов: возбуждения и торможения. Торможение препятствует распространению возбуждения на области, которые не должны участвовать в данной деятельности, снижает интенсивность возбуждения, что позволяет точно дозировать его силу, и наконец, прекращает возбуждение, когда в нём отпадает необходимость. Без торможения деятельность нервной системы стала бы хаотичной, неуправляемой, саморазрушительной. Физиологи считают, что чем сложнее функция данного аппарата, данной системы, тем большее значение имеет для него тормозной процесс, предохраняющий систему от быстрого изнашивания. А тормозной процесс не что иное, как отрицательная обратная связь. Крупнейший советский физиолог П. К. Анохин понял это ещё в 1935 г., когда описал "эффект обратной афферентации"; он говорил: "Самоотклонение функции от нормы служит стимулом к возвращению нормы".

Принцип отрицательной обратной связи легко проследить и в деятельности всех эндокринных органов. Их воздействие на физиологические процессы обязательно предусматривает участие двух гормонов (или двух групп гормонов), каждый из которых определяет верхнюю и нижнюю границы так называемых нормальных, то есть допустимых, показателей этих процессов. Так, например, двумя гормонами поджелудочной железы — инсулином и глюкогеном регулируется содержание в крови глюкозы. При возрастании содержания глюкозы в крови так называемые бета-клетки поджелудочной железы получают сигнал к выработке инсулина. Тот расщепляет глюкозу и переносит её к нуждающимся в ней клеткам мускулатуры и жировой ткани. Когда концентрация глюкозы падает ниже оптимального уровня (в этот момент человек испытывает чувство голода), другие клетки поджелудочной железы — альфа-клетки начинают секретировать глюкаген. Этот гормон способствует образованию глюкозы в печени, выделяя её, печень способствует нормализации уровня глюкозы в крови. Таким образом происходит кругооборот глюкозы в организме, поддерживаемый двумя гормональными рычагами одного органа внутренней секреции. Оба они являются по сути своей антагонистами, связанными друг с другом отрицательной обратной связью. Точно так же действуют два гормона паращитовидных желёз, контролирующих в крови содержание кальция, — один снижает, другой повышает его уровень.

По принципу отрицательной обратной связи взаимодействуют между собой и разные эндокринные органы. Так, при охлаждении тела в гипофизе мозга усиливается продукция тиреотропного гормона, который включает синтез тироксина — гормона щитовидной железы. Тироксин вызывает активацию внутриклеточных митохондрий, побуждая клетки к усилению энергетических затрат (температура тела повышается), и одновременно угнетает продукцию тиреотропного гормона.

Примером отрицательной обратной связи являются и взаимоотношения гипофиза с надпочечниками. Образование в коре надпочечников главного кортикостероидного гормона — кортизона усиливается адренокортикотропным (АКТГ) гормоном передней доли гипофиза, но сам кортизон тормозит синтез АКТГ. При травмах, ожоге, стрессовых ситуациях выброс АКТГ гипофизом усиливается, вслед за чем начинается усиленная продукция кортизона. Последний способствует мобилизации аминокислот, липидов и глюкозы в повреждённые ткани, а после устранения повреждения остаточные концентрации кортизона тормозят синтез новых порций АКТГ в гипофизе.

Таким образом, мы видим, что две главные регулирующие системы организма — нервная и эндокринная — работают по единому принципу: в основе его лежит отрицательная обратная связь. Обе эти системы имеют огромное жизненное значение: нервная система управляет быстрыми реакциями и отличается высокой скоростью проведения сигналов, эндокринная контролирует процессы, протекающие медленнее. Импульс возбуждения доходит от головного мозга до руки за 100 миллионных долей секунды, а гормон щитовидной железы достигает клеток примерно через 20 с. Но такие, казалось бы, несхожие методы регуляции зиждятся на едином принципе. Почему же мы должны отказать иммунной системе в таком же биофизическом методе деятельности, тем более что имеем все основания отнести её к третьей (не по важности, а по времени обнаружения) интегральной системе организма?

Условием свободной и независимой жизни индивидуума назвал постоянство внутренней среды, а точнее, всех его жизненно важных констант выдающийся французский физиолог Клод Бернар. Это свойство организма ещё в 1829 г. предложил называть гомеостазом американский физиолог Вальтер Кеннон. На протяжении всей жизни показатели содержания в крови и тканях минеральных и органических веществ, уровни обмена и температурного баланса, соотношение созидательных и разрушительных процессов колеблются в относительно небольших пределах, и всякое существенное отклонение амплитуды какого-либо показателя от срединного значения может стать гибельным. Нетрудно понять, что вся сумма этих физиологических реакций обеспечивается опять-таки приспособительными процессами, основанными на принципе обратной связи. Вечный маятник жизни работает по единому образу и подобию — "взмах вверх — взмах вниз" — и у сложных организмов, и у простейших. Остановка этого движения, неподвижность означает смерть. Иммунитет — это тоже один из механизмов гомеостаза, а всякий гомеостаз — это саморегуляция.

Ну а что же, эффект отрицательной обратной связи присущ только целостным организмам? Нет, по его принципу работают все клетки, начиная с вирусов и бактерий и кончая клетками человеческого тела. В 1965 г. французским биохимикам Франсуа Жакобу и Жаку Моно была присуждена Нобелевская премия за разработку теории клеточной репрессии. Суть её состоит в следующем. Клетка сама себя восстанавливает из белковых продуктов, которые она строит из отдельных аминокислот, набор которых ограничен и достаточно стереотипен. Специфика построения клеточного белка определяется тремя типами генов: структурным геном, в котором хранится шифр специфичности, геном- оператором, запускающим процесс, и геном-репрессором, останавливающим процесс наработки белка, когда в нём отпадает необходимость. Так на клеточном уровне было показано правило существования живого: не только начало влияет на конец, но и конец влияет на начало (вспомним взаимооборот причинно-следственных отношений, с которого начинается курс диалектики).

Рис. 10. Поддержание постоянства массы в самой простой системе через отрицательную обратную связь

Если проследить законы физического мира, то окажется, что и в неживой природе обратная связь определяет взаимодействие и поведение всех материальных объектов. Одно из проявлений обратной связи было найдено ещё русским физиком Ленцем в его ставшем классическим правиле электромагнитных явлений: всякое магнитное поле вызывает возникновение тока индукции, магнитное поле которого в свою очередь противодействует изменениям, вызвавшим этот ток (рис. 10).

Как и у живых объектов, здесь одна и та же закономерность оказывается присущей и микромолекулам, и галактикам. Выдающийся советский астроном академик В. А. Амбарцумян считает, что особенности строения Вселенной, в том числе и многие свойства звёзд, как бы записаны в свойствах элементарных частиц. А физики сначала предсказали, а затем и экспериментальным путём обнаружили существование "двойников" с противоположным знаком у всех элементарных частиц — иначе античастиц — антинейтрона, антипротона и т. п., с которыми те находятся в относительном равновесии. Принцип обратной связи, как представляется, служит универсальным принципом деятельности всех элементарных и сложно устроенных систем — от молекулы и одноклеточного организма до разумного существа и Галактики (а также взаимоотношения между ними), то есть он служит универсальным законом. "Всеобщим регулятором Вселенной" назвал его В. А. Комаров, который пишет: "Именно обратной связью и естественным саморегулированием и объясняется отсутствие хаоса в природе, стройность мироздания, устойчивый характер многих явлений окружающего нас мира. Только тем космическим объектам, где действует обратная связь и осуществляется саморегулирование, обеспечено достаточно длительное существование".

* * *

Выше уже говорилось, что даже теоретический анализ деятельности иммунной системы побуждал к предположению наличия супрессорных регуляторных клеток. Мы уже видели, что иммунный ответ состоит из нескольких промежуточных этапов, а для последовательной смены фаз ответа необходимы ограничивающие сигналы, воздействия. Если бы иммунный ответ развивался бы непрерывно, по восходящей кривой, это привело бы к вытеснению размножающимися лимфоцитами всех остальных клеточных форм и к постепенному истощению ресурсов этой системы. Иммунитету, как и всем другим физиологическим функциям, необходимо состояние покоя. Наконец, непрестанное возрастание иммунологической активности грозило бы организму иммунной атакой на собственные ткани, организм бы в таком случае совершил иммунологическое самоубийство. Многообразие вредных воздействий на организм изнутри и снаружи обязывает его к быстрой смене качества реакции и к проявлению экономного и мобильного иммунитета, а таковым является иммунитет, ограниченный во времени.

Экспериментальные наблюдения не только подтвердили логически ожидаемые факты, но и наметили новые аспекты изучения клеток-супрессоров. Так, оказалось, что после введения животному бактериального антигена концентрация антител у него в крови постепенно повышается, через две недели достигает пика, а затем начинает неуклонно снижаться. Если же из крови такого животного удалить антитела и часть лимфоцитов, то реакция образования антител (новых их порций) продолжается почти неограниченно долго. Так, разрывая сигнал обратной отрицательной связи, можно уподобить организм конвейеру, поставляющему заданное число молекул антител. Наоборот, выработку нежелательных антител можно затормозить, вводя в организм их излишки, что приводит к более раннему появлению супрессоров.

Биологами была выведена специальная порода новозеландских мышей (линия NZB), у представителей которой сплошь развиваются аутоиммунные заболевания почек, а позже возникают злокачественные изменения клеток крови. Такие мыши-близнецы с генетическим повреждением иммунологического контроля, наступающим независимо от условий их содержания, бесценный объект лабораторного исследования. Оказалось, что в молодом возрасте, когда у мышей развиваются аутоиммунные реакции, лимфоциты-супрессоры у них почти отсутствуют, а позже вместе с симптомами рака крови они появляются в увеличенном количестве. Лимфоциты-супрессоры обнаружены и в крови людей, больных злокачественными опухолями, причём усиление их активности совпадает с общим ослаблением иммунных реакций и ухудшением самочувствия пациентов. Большое значение имеют лимфоциты-супрессоры и в практике пересадки органов.

Что же принесло открытие лимфоцитов-супрессоров в наши представления об иммунологической системе? Прежде всего стало очевидным, что иммунитет является саморегулирующейся системой. Нужно думать, что в нём имеется несколько уровней регуляции и сохранения устойчивости. Изучение супрессоров ещё только началось, но, по-видимому, в недалёком будущем уже будут отмечены супрессорные влияния центрального и периферического характера. Иначе говоря, отрицательная обратная связь не может не прослеживаться на уровне регуляции числа стволовых лимфоидных клеток, взаимоотношений между Т- и Б-инструктирующими органами и между непосредственными клеточными исполнителями иммунных реакций — лимфоцитами крови и тканей. Мы подчёркиваем отрицательный характер обратной связи потому, что положительная обратная связь увеличивает чувствительность системы к данному воздействию, она уводит живой объект всё дальше от исходного уровня и либо выравнивается отрицательной обратной связью, либо уводит в состояние резонанса, несовместимое с жизнью.

Открытие лимфоцитов-супрессоров ставит вопрос о наличии двух иммунологических систем — иммунной в обычном понимании иммунитета и противоположной ей по значению супрессорной системы. В самом деле, ведь считаем же мы правильным при рассмотрении вопроса о свертывании крови выделять свёртывающую и антисвёртывающую системы, точкой приложения которых является хотя и многофакторная, но единая функция. К свёртывающей системе мы относим тромбоциты, протромбин и фибриноген, к антисвёртывающей — фибринолизин и гепарин. Все эти факторы находятся в крови, в нормальных условиях гепарин и другие антикоагулянты препятствуют образованию каких-либо сгустков в крови, но при повреждении сосудистой стенки тромбоциты собираются в кучку, под влиянием высвобождающихся из отдельных тромбоцитов продуктов протромбин превращается в тромбин. Последний побуждает фибриноген выпасть в виде фибриновых нитей, петли которых и образуют остов сгустка с запутавшимися в них форменными элементами крови. Обе эти системы находятся в состоянии динамического равновесия, в обычных условиях в крови доминирует противосвёртывающая система, но при травмах и других патологических состояниях создаётся временный перевес (а иногда и общий, требующий специального лечения) свёртывающей системы, так как иначе бы малейшее повреждение закончилось гибельным кровотечением.

Баланс, который предотвращает катастрофу повышенного образования сгустков крови — тромбов, с одной стороны, и усиленной кровоточивости, с другой стороны, обеспечивается группой ферментов и белков, которые мы подразделяем на две самостоятельные, но взаимосвязанные системы исключительно ради более удобного понимания и изложения предмета. Очевидно, что никакого анатомического разделения на две системы среди разнонаправленных белков крови — фибриногена и фибринолизина, протромбина и гепарина, которые и синтезируются-то в одном органе (печени), нет и быть не может.

Учёные считают, что при систематизации новых фактов, так же как при возведении нового здания, удобно пользоваться временными сооружениями, своеобразными "строительными лесами", роль которых в науке выполняют вспомогательные схемы для объяснения рабочих теорий и установления связей между разными частями единого целого. Представления о супрессорной системе иммунитета удобны потому, что на повестку для выдвигаются ничуть не сходные с ранее разработанными методы стимуляции и подавления супрессорных клеток в случаях их функционального ослабления (аутоиммунные процессы) или, наоборот, резкого усиления (рост злокачественных опухолей). Существуют и смелые предположения о возможном радикальном подходе к лечению аллергических заболеваний путём активации лимфоцитов супрессоров, заведующих синтезом особого иммуноглобулина Е, продукция которого при аллергии резко усилена.

Другое соображение об уместности выделения супрессорной системы имеет непосредственное отношение к великой догадке, осенившей как-то 35-летнего профессора петербургского университета, торопившегося к вечернему поезду в деревню. После долгих и безуспешных размышлений о том, каким образом заставить студентов запомнить многочисленные и разрозненные сведения о разных химических элементах, он впопыхах на клочке бумаги сделал беглые выписки атомных весов некоторых из них. Неожиданно пришедшая идея расположить их в порядок в зависимости от атомной массы побудила учёного отложить отъезд. Через две недели был окончательно сформулирован периодический закон, графическое изображение которого мы называем сейчас "Периодической таблицей химических элементов Д. И. Менделеева". Значение его состояло прежде всего в том, что на основании ограниченного числа известных элементов (тогда их было всего 63) были не только правильно определены их свойства, но и предсказано неизбежное существование доселе неизвестных элементов. В последующие 15 лет экспериментально были подтверждены уже три из них. Выяснилось, что все химические элементы находятся в закономерной связи. Развитие химии приняло планомерный характер, итогом которого явилось овладение тайнами внутриядерной энергии.

Логическое вычисление неизвестных элементов стало научным направлением. Физики внедрили систематизацию по принципу периодической системы в анализ мельчайших составных частиц ядра, в результате появилось представление о кварках...

Если исходить из достаточно монистического принципа существования вещей, каждая из которых таит в себе свою противоположность (принцип был провозглашен еще Эммануилом Кантом, а материальная основа в виде частиц и античастиц открыта атомными физиками), то гипотетическая структура супрессорной системы иммунитета предстанет в виде зеркального отображения Т — Б-системы. Менделеевский принцип позволяет угадать внутри этой системы иерархию рядов супрессорных клеток анти-Т и анти-Б-назначения (анти-IgM, анти-IgG, анти-хелперы, анти-киллеры и т. п.), а также гуморальных факторов, противоположных по значению обнаруженным медиаторам иммунной системы. Многие из них найдены (фактор, усиливающий фагоцитоз, — ФУФ и подавляющий его — ФПФ, фактор, активирующий лимфоциты, — ФАЛ и подавляющий их активность — ФПАЛ), но окончательная систематизация еще отсрочена большой экспериментальной работой. Не представляется бесцельным и поиск центральных органов иммуносупрессии или соответствующих отрицательных сигналов, исходящих из известных регулирующих центров (тимус, например, продуцирует не только иммуностимулирующий гормон — тимозин, но и иммунотормозящий — антитимозин).

* * *

Но иммунитет, наверное, не был бы такой сложнопознаваемой стороной деятельности организма, если бы включал в себя только две разнонаправленные функции. Все вышеперечисленные иммунологические феномены — и образование антител, и выработка иммунных лимфоцитов имеют определенные сходные черты: сначала распознается чужеродный антиген, а затем в ядре лимфоцитов начинается наработка новых продуктов (синтез новых белков), которые через известный промежуток времени (3-5 дней) и обнаруживаются в виде специфических рецепторов мембраны (иммунные лимфоциты) или же вновь образованных глобулинов крови (гуморальные антитела). Стало классическим положение, в силу которого иммунологической может считаться только та реакция, которая развивается во времени, достаточном для неосинтеза белка и ДНК в ряду размножающихся отвечающих клеток. Если бы иммунолога лет 10 назад спросили, можно ли считать иммунологической реакцию, проявляющуюся сразу вслед за введением антигена, он бы недоуменно поднял брови...

Но в 1963 г. был описан факт замедленного развития клеток, попавших в генетически чужеродное окружение (аллогенная ингибиция). В 1967 г. Р. В. Петров и Л. С. Сеславина описали новое явление подавления лимфоцитами генетически чуждых им стволовых клеток. Не вдаваясь в суть этих специальных феноменов, все же отметим, что они не требуют размножения лимфоцитов или производства в них каких-либо новых продуктов. Эти иммунологические реакции принципиально отличаются от всех предыдущих, так как они являются предсуществующим признаком, а не приобретенным. Интенсивность этих реакций строго зависит от генетических отличий взаимодействующих клеток и антигенов тканевой совместимости, что и доказывает их иммунологическую природу.

Относительно недавно был отмечен любопытный факт присутствия в здоровом организме лимфоцитов, убивающих клетки опухоли без всякого взаимодействия с Т-клетками. Эти естественные лимфоциты-киллеры во множестве обнаруживаются и у мышей, наследственно лишенных тимуса. Никакой предварительной подготовки для такой самообороны организму не требуется, естественные киллеры уже исходно представлены во всеоружии.

Наличие всех этих естественных, а не вновь возникающих исполнителей службы генетического порядка в организме указывает на то, что кроме известных систем иммунитета в нас присутствует и иммунологическая армия мгновенного реагирования, пока никак не вписывающаяся в рамки ортодоксальных представлений. Не будем спешить с составлением "строительных лесов" для новой быстродействующей системы иммунитета, новые иммунологические факты не заставят себя ждать, и новые иммунологические парадоксы еще не раз озадачат исследователей. Но это лишь показатель жизнеспособности этой науки. В конечном счете, как писал Дж. Бернал в своей книге "Возникновение жизни": "Все явления, изучаемые биологией, образуют непрерывную цепь событий, и каждое последующее звено нельзя объяснить, не принимая в расчет предыдущее".

Какова доля участия печени в иммунитете?

Все связано со всем.

Принцип мудрецов древности

Лимфоциты не воюют против чужой печени. Печень бросает вызов восстановительной хирургии. Орган, который не хочет менять своего места в теле. Клетки печени зародыша умиротворяют иммунологическую вражду других клеток. Печень — фабрика иммунодепрессорных лекарств.

К началу 70-х годов у иммунологов сложились уже достаточно конкретные представления о системе иммунитета, главным действующим лицом которой является вездесущий лимфоцит: тимус — бурза — селезенка — лимфатические узлы — кровь. На деятельность этой системы оказывают влияние разнообразные железы внутренней секреции — и половые железы, и гипофиз, и надпочечники. Но, как это ни странно, самая большая железа организма — печень, находящаяся на пути главных сосудистых магистралей тела и тесно связанная со всеми его жизненно важными функциями, не снискала к себе внимания иммунологов. Печень обезвреживает ядовитые продукты, проникающие в кровь из кишечника, и является таким образом барьерным органом. Эта лаконичная справка перепечатывалась из одного учебного пособия в другое, пока... Впрочем, это "пока" распространяется и на сегодняшний день, ибо печень пока только озадачила иммунологов, но ключи к этой загадке еще не найдены.

В самый разгар успехов медицины в деле пересадки почки, когда уже стало очевидным, что для борьбы с реакцией отторжения этого сравнительно небольшого органа необходимо обезвредить иммунологическую систему организма, хирурги рискнули в эксперименте на животных пересадить печень. Чего можно было ожидать от такой операции, когда пересадке подлежал орган, в десять раз превышающий по объему почку и выполняющий десятки сложнейших обменных функций в организме? На удачу никто не надеялся, но почему бы не проверить хирургической алгеброй самую совершенную физиологическую гармонию? Результаты экспериментов оказались более чем неожиданными. У некоторых животных, в частности у свиней, пересаженная печень сохранялась очень долго даже без всякого лекарственного угнетения иммунитета. В чем же дело? Может быть, разрушители чужой ткани — лимфоциты не проникают в толщу чужой пришитой к организму печени? Оказалось, что проникают, но когда эти лимфоциты извлекли из пересаженной печени и подвергли лабораторным исследованиям, иммунологи были вновь ошеломлены. Лимфоциты, полученные из трансплантата, не обладали характерными агрессивными свойствами киллеров, скажем, такими, какими обладают лимфоциты из пересаженной почки. Напротив, лимфоциты из печеночного трансплантата вели себя более чем скромно, они даже ослабляли защитные качества других, только что выделенных из крови собратьев. Казалось, что длительный контакт лимфоцитов с клетками донорской печени не вооружал их бойцовскими качествами, а, наоборот, способствовал перевоспитанию драчунов в смирных послушников (рис. 11).

Рис. 11. Цитотоксическое действие лимфоцитов на клетки-мишени (А) и отсутствие его при добавлении клеток печени (Б)

Не дожидаясь разгадки этих воистину удивительных наблюдений, самые решительные хирурги поспешили обратить полученный опыт на службу практике. На первом этапе печень свиней временно подшивали к кровеносным сосудам людей, страдающих далеко зашедшей печеночной недостаточностью, подключая таким образом чужую печень как временный очистительный фильтр. И странное дело, часть больных уже от одной этой процедуры приходила в сознание, пациенты отвечали на вопросы, вчера еще безжизненные — сегодня они просили есть... Очевидный благотворный эффект такой процедуры говорил о существовании определенного биологического сходства между печенью человека и свиньи — животного, столь незаслуженно обижаемого классическими баснями и расхожими поговорками.

Подключение печени было лишь временной мерой для подготовки больных к пересадке печени от умерших людей. А существует ли необходимость в такой операции? Да, пересадка печени бывает единственным шансом спасти жизнь больного при раке печени, циррозе — полном разрушении печеночной ткани и замещении ее грубыми рубцами, при атрезии желчных путей. В последних случаях дети рождаются с нормальной печенью, но недоразвитыми желчевыводящими путями, без своевременной хирургической помощи они погибают в раннем возрасте. Видный американский трансплантолог Френсис Д. Мур писал: "Для врачей и хирургов-трансплантологов печень остается величайшим вызовом во всей трансплантационной хирургии; для пациентов, чья печень — первичный очаг смертельной болезни, это поистине единственная надежда на спасение".

* * *

История клинических пересадок печени началась с 1963 г., а к 1970 г. в мире подобная операция была выполнена уже более чем ста пациентам. Сначала хирургов преследовали неудачи, больные погибали от кровотечений и инфекции. Особенно грозным осложнением являлись расстройства свертываемости крови, так как вещества, регулирующие этот процесс, в норме вырабатываются самой печенью. Нарушения тонкого равновесия в ту или другую сторону вызывают или неостановимое кровотечение, или образование сгустков крови — тромбов, закупоривающих кровеносные сосуды. Эта двуединая проблема осложнялась частым развитием гнойников в ткани самого трансплантата. Поэтому один из пионеров клинической пересадки печени американский хирург Фрэнсис Мур назвал ее "большой надеждой для немногих". Однако многолетний экспериментальный поиск путей пересадки печени, пусть даже не целой, а ее части, так же как и методов ослабления реакции тканевой несовместимости, сказался на результатах этой ни с чем не сравнимой по трудности выполнения и дерзости воображения операций.

Сердце, несмотря на поэтические метафоры, выполняет в организме единственную роль — роль механического насоса, разгоняющего кровь по сосудам. Но какой резонанс в мире получили немногочисленные пока случаи успешной пересадки сердца! Печень же является камертоном всех видов обмена веществ.

Печень не только участвует в обмене белков, но определяет его. Белки, всосавшиеся в кровь из кишечника, распадаются в печени до отдельных кирпичиков-аминокислот, здесь же происходит их новая сборка в индивидуально специфические блоки — своеобразные полуфабрикаты, которые легче усваиваются организмом при восстановительных процессах. Велико значение печени в обмене углеводов, так как именно она является депо сложных углеводов — гликогена, которые по первому требованию организма расщепляются в глюкозу, а та с кровью поступает в нуждающиеся ткани желез, мышц, мозга (суточная потребность взрослого человека в углеводах составляет 0,5 кг). В печени же вырабатывается желчь (у взрослого человека до литра в сутки), без которой невозможно переваривание жиров и перевод их в такое растворимое состояние, какое позволяет их усваивать клеткам организма. Следует добавить, что в печени образуется лимфа, циркулирующая в специальных сосудах лимфатической системы, здесь синтезируются различные биологически активные вещества, предупреждающие малокровие, обеспечивающие свертываемость крови. Эти функции печени, изученные выдающимися физиологами — И. П. Павловым, Клодом Бернаром, И. П. Разенковым и др., нам известны, а сколько еще ее функций не изучено... И вот эта сложнейшая фабрика по переработке веществ и снабжению организма энергией и строительным материалом работает, будучи пересаженной иному хозяину, не год, не два, а в ряде случаев много больше!..

В 1977 г. газета "Медицинские новости мира" опубликовала несколько сенсационных сообщений. 24-летняя женщина из Сан-Франциско, перенесшая пересадку печени, родила здорового ребенка. Девочка с врожденной атрезией желчных протоков через семь с половиной лет после пересадки ей печени от мальчика, погибшего в автокатастрофе, хорошо учится в школе и ведет нормальный образ жизни. 9-летний мальчик не отличается поведением от сверстников, хотя донорская печень у него функционирует с декабря 1972 г. Уместно будет сказать, что при пересадке печени собственная печень реципиента обязательно удаляется, поэтому указанные случаи долгожительства были обязаны исключительно пересаженному донорскому органу (после удаления печени без пересадки в эксперименте животные погибают через несколько часов из-за полного исчезновения сахара из крови).

При оценке степени совместимости доноров с долгоживущими реципиентами оказалось, что в ряде случаев имела место такая резкая разница по тканевым белкам, что будь пересажена не печень, а почка, неминуемо развилась бы острая реакция отторжения. Парадокс, да и только, — разводили руками иммунологи...

* * *

Своеобразие иммунологических реакций при пересадке печени разбудило творческое воображение биологов-экспериментаторов. Вновь и вновь они подвергали анализу особенности физиологии печени, хитроумную систему ее кровоснабжения. Как известно, в печень притекает и венозная, и артериальная кровь. Первая поступает в печень из кишечника, желудка, селезенки, поджелудочной железы — от всех органов вместе по так называемой воротной вене, она богата пищевыми веществами и продуктами распада клеток крови. Артериальная кровь содержит много кислорода, она составляет лишь 1/4 всего объема крови в этом органе. В печени ток крови резко замедляется, артериальная и венозная ее порции смешиваются в миниатюрных пространствах (они называются печеночными синусами), стенки которых выстланы специализированными клетками, имеющими звездчатую форму. По имени их первооткрывателя эти клетки называют клетками Купфера. Они захватывают из протекающей крови все инородные и ядовитые вещества и ведут оседлый образ жизни. Сообразно классификации Мечникова их относят к фиксированным фагоцитам, они-то и обеспечивают барьерную функцию печени.

Пища для организма — есть великое благо, но она несет с собой и ...неисчислимые бедствия. Не пройди кровь, оттекающая от огромной поверхности кишечника, дотошного таможенного досмотра в печени, не обладай печень нейтрализующей, очистительной функцией, и организм задохнулся бы от массы вредоносных пищевых шлаков. Если в эксперименте соединить сосуды кишечника непосредственно с сосудами, приводящими кровь к сердцу, т. е. пустить кровоток в обход печени, то животное может жить некоторое время при условии полного отсутствия в пище белка. Еще в конце прошлого века И. П. Павлов наблюдал, как собаки с выключенной из кровообращения печенью погибают в судорогах сразу после того, как им скармливают мясо. Природа мудро распорядилась, поставив печень на пути следования крови из кишечника к сердцу и поместив в устьях печеночных синусов, где ток крови замедляется, скопления купферовских клеток — этих своеобразных очистительных станций перед впадением крови в главные сосудистые магистрали тела.

Все эти хорошо выверенные физиологические данные представлялись незыблемыми до тех пор, пока исследователями не был взят на вооружение метод пересадки органов. В первых же опытах обнаружилась еще одна, совсем парадоксальная особенность печени. Животному можно пересадить второе и даже третье донорское сердце, и те будут сокращаться, даже если их поместить в такое неудобное место, как ушная раковина. Почка у собаки, будучи пришитой к кровеносным сосудам на шею, продолжает как и раньше выделять мочу. А вот печень даже у собственного хозяина, помещенная в иную анатомическую позицию и лишенная крови, притекающей из воротной вены, на новом месте не приживается; уже через несколько часов после пересадки в ней начинаются процессы разложения, и вскоре она погибает. Если у собаки собственную печень не удалять, а только вшить между нею и кишечником вторую, донорскую печень, то пересаженный орган сохраняется, а собственный отмирает. И, наоборот, донорская печень даже не включается в работу, если ее пришить не к воротной вене, а любому другому сосуду. Поскольку две печени не могут одновременно существовать в одном организме и очевидные преимущества получает та из них, в которую притекает кровь из кишечника, это явление получило название "феномена конкуренции" (именно поэтому при пересадке донорской печени собственную печень реципиента непременно удаляют).

Для объяснения этого явления были привлечены две гипотезы. Согласно первой из них, кровь воротной вены богата какими-то биологически активными веществами (возможно, даже не пищевыми, а оттекающими от поджелудочной железы или селезенки), которыми печень "лакомится" и вне которых жизнь ее трудолюбивых клеток оказывается под угрозой. Согласно второй гипотезе, анатомическая область воротной вены по каким-то неясным причинам является иммунологически привилегированной.

* * *

Козьма Прутков не зря говорил, что специалист подобен флюсу, он раздут с одной стороны. Так и автор, возможно в ущерб вседопускающей объективности, по причинам профессиональной осведомленности стремится представить факты с той стороны, которая ему представляется наиболее убедительной.

Итак, следующие эксперименты призваны были дать ответ на вопрос об иммунологической нззависимости зоны воротной вены. Исследователи пересаживают кусочки сердечной мышцы крысы непосредственно в воротную вену, и через длительный срок после пересадки, когда в других местах трансплантаты уже погибли, мышца в вене продолжала отвечать на электрический импульс, сосуды печени действительно служат ей надежной защитой. Далее чужеродные клетки пересаживают внутрь печени — и вновь успех: донорские клетки в микроокружении клеток печени реципиента сохраняются лучше, чем при пересадке их под кожу или внутрь почки, под ее капсулу, у того же реципиента. Наконец, когда почку, которая в нормальных условиях не получает кровь из воротной вены, подшили к этому кровеносному сосуду, то условия для выживания трансплантата значительно улучшились.

Результаты самых разных исследований, проведенных независимо друг от друга в ряде лабораторий, убеждают, что печень — не только как пересаживаемый орган, но и как зона, куда пересаживают чужеродные клетки, — представляет собой не иммунологическое правило, а иммунологическую загадку. Какой биохимический фактор обеспечивает иммунологическую безопасность этого органа как трансплантата и способствует сохранению чужих клеток внутри самой печени — это вопрос, от решения которого зависит будущее многих иммунологических догм.

В то время, как одни экспериментаторы бились над загадками поведения печени в организме, другие исследовали поведение отдельных ее клеток. Купферовские клетки, как было сказано выше, несут в организме функции охранительного фагоцитоза, но их в печени не так много. 80% клеток печени, называемых гепатоцитами, играют важную роль в процессах синтеза белка и образования желчи, но иммунологически эти клетки считали инертными. Было известно лишь, что печень эмбриона на ранних стадиях развития является кроветворным органом, но затем эта функция становится пожизненной обязанностью созревшего костного мозга.

В период общего увлечения иммунологами белками тканевой совместимости ученые установили, что эти индивидуально специфические антигены распределены в разных органах неодинаково, их много в иммунологических органах (тимусе, селезенке), столько же в печени, несколько меньше в почках и кишке, совсем мало в клетках жира и мозга. Когда это было установлено, клетки с высоким содержанием указанных белков решили использовать для получения сыворотки против лимфоцитов, иначе — антилимфоцитарной сыворотки. Но вот незадача, введением животным клеток чужеродного тимуса или селезенки оказалось несложным добиться продукции соответствующих антител (противотимусных, противоселезеночных), а клетки печени, сколько бы их ни вводили, образования антител не вызывали. Отмечалась странная раздвоенность: с одной стороны, клетки печени имели ярко выраженные индивидуальные отличия, но с другой стороны, посторонние организмы никак не реагировали на близкий контакт с этой индивидуальностью. Здесь уже нейтрализующие свойства крови, притекающей к печени по воротной вене, были ни при чем, белки на поверхности печеночных клеток оказались замаскированными. Но что же это за маскировочный халат, или прав поэт: "Сворачивает парадокс куда захочет, рассудок здравый он морочит"?

* * *

Возможности иммунологического эксперимента почти не ограниченны, а любознательность исследователей побуждает их к головоломным построениям. Как ведут себя в пробирке лимфоциты, полученные от несовместимых особей? Согласно термину, они не могут совместно существовать и начинают обоюдную вражду. Показателем взаимной неприязни и борьбы служат крупные клетки, почти лопающиеся от вздутого, как бы от ярости, ядра — это так называемые бласты. Идет хорошо знакомая иммунологам реакция превращения (трансформации) лимфоцитов в бласты, упрощенная модель трансплантационного иммунитета. Но вот к рассерженным лимфоцитам добавили клетки печени, и что же? Реакция прекратилась, бласты больше не образуются. Даже вне организма печеночные клетки устранили или заметно смягчили вражду, вместо отчаянной войны лимфоцитов воцарился безоблачный мир. В наибольшей мере таким иммунодепрессивным свойством обладают клетки эмбриональной печени. А если это так, то прочь все туманные теоретические соображения и да здравствует практическая ясность.

К сожалению, не все дети появляются на свет как совершенное творение природы. Существуют врожденные болезни, видимые глазом (вывих бедра, сросшиеся пальцы, рассеченная, или "заячья", губа), но есть и поначалу незаметные генетические дефекты. К числу последних относятся разные формы недоразвития иммунной системы. Лишенные полноценной иммунологической защиты, эти дети не могут выжить в нашем кишащем болезнетворными микробами мире. Единственной радикальной мерой помощи таким детям является пересадка им от здоровых людей костного мозга, который так богат полноценными иммуноцитами. Но ребенок с иммунологической недостаточностью похож на облученный организм, в его несопротивляющемся теле чужие лимфоциты беспрепятственно размножаются и начинают атаковать его ткани, для них чужие. Развивается тяжелая, подчас неизлечимая болезнь, которая так и называется — реакция трансплантата против хозяина — РТПХ (иначе реакция пересаженного костного мозга против иммунологически ослабленного ребенка). Полностью совместимый с больным костный мозг практически подобрать невозможно, поэтому от иммунологического лекарства требуется невозможное сочетание дееспособности и безвредности. Эту невозможность удалось обрести, добавляя к вводимым клеткам костного мозга эмбриональные гепатоциты. Клетки печени действовали успокаивающе на воинственно настроенных костномозговых пришельцев, в их присутствии РТПХ не грозила здоровью ослабленного реципиента. Более того, выяснилось, что и сами эмбриональные печеночные клетки способны восполнить недостаточность иммунитета, размножаясь в организме дефектного ребенка, они дают начало всем необходимым составным элементам Т- и Б-систем иммунитета. Печень зародыша — этот воистину волшебный золотник помог врачам спасти жизнь не одного обреченного ребенка, которому природа недодала защитных доспехов.

От чего же зависят столь удивительные восстановительные свойства эмбриональной печени? Выше уже говорилось о том, что все разновидности лимфоцитов берут начало из материнских для них стволовых лимфоидных клеток. Эти стволовые клетки впервые возникают у млекопитающих, в том числе и у человека, в самом древнем органе, защищающем развивающийся зародыш,- желточном мешке. Высокоразвитым организмам желточный мешок достался в наследство от далеких предков (самых ранних позвоночных — костистых и хрящевых рыб), у которых он служил для зародыша пищевым резервуаром. У млекопитающих зародыш питается иным образом, но желточный мешок появляется на короткий срок после оплодотворения уже для того, чтобы выполнить другое важное назначение: в нем зарождаются первые кроветворные и лимфоидные стволовые клетки. Уже на 3-й неделе внутриутробного развития у крошечнога эмбриона человека появляется печень, и сразу же по миниатюрным кровеносным сосудам сюда устремляются из отмирающего желточного мешка стволовые клетки. Зародыш, еще лишенный сердца и головного мозга, начинает продуцировать клетки для кровеносной и лимфоидной систем, его печень становится первой колыбелью, заботливым воспитателем иммуноцитов — предшественников всех Т- и Б-лимфоцитов. Именно поэтому перенос клеток эмбриональной печени восполняет недостаток стволовых лимфоидных клеток у детей с иммунологической недостаточностью.

Стволовые лимфоидные клетки из печени в конце концов поступают в костный мозг — орган кроветворения во всей взрослой жизни организма. Но еще до этого потомки стволовых клеток из печени выселяются в главные органы иммунной системы, чтобы дать затем начало огромной армии Т- и Б-зависимых лимфоцитов (рис. 12.). Наряду с предшественниками Т- и Б-клеток в печени содержатся стволовые клетки лимфоцитов — супрессорного действия. Есть все основания считать, что и во взрослом периоде жизни эти супрессорные элементы остаются присущими печени. Если это так, то многочисленные описанные нами выше наблюдения получают достаточно удовлетворительное объяснение. Да, трансплантаты, пересаженные в печень, находятся в окружении лимфоцитов-супрессоров, а потому они менее уязвимы для иммунной атаки. Да, тканевые экстракты из кусочков печени обладают противоиммунным действием, так как в них также содержатся супрессорные продукты. Да, добавление клеток печени к враждующим лимфоцитам приостанавливает иммунологическую войну, так как, по существу, в смесь попадают супрессорные клетки. Автору так и хочется объявить печень главным штабом депрессорной иммунологической системы. Но мы-то знаем, что лимфоцитов — этого главного исполнителя иммунных реакций — в печени нет. Лимфоцитов нет, но печеночные клетки, как мы это видели, способны незримо управлять защитными реакциями. Вполне резонно предположить, что этот орган осуществляет руководство иммунитетом по дистанционному принципу, за счет каких-то растворимых веществ, называемых сейчас медиаторами. И руководство это преимущественно супрессорного свойства.

Рис. 12. Схема расселения стволовых лимфоидных клеток и их потомков по органам иммунной системы

При удалении части печени у животных в крови резко увеличивается содержание иммуноглобулинов, а в селезенке во много раз возрастает число клеток, продуцирующих антитела. Более того, сыворотка крови таких животных при введении ее здоровым также вызывает мобилизацию иммунитета (а скорее, снимает с него сдерживающие ограничения). Не указывает ли и это на существование каких-то иммунорегуляторов печеночного происхождения? При воспалительных заболеваниях и токсических повреждениях печени врачи часто отмечают наступление аутоиммунных повреждений суставов, кожного покрова, сердца. Знаменитый врач древности Ибн Сина, известный нам под именем Авиценна, еще в начале XI в. писал в своих "Канонах врачебной науки": "Знай, что если ты ошибаешься при лечении печени, твоя ошибка перейдет на сосуды и затем на все твое тело". Выстроенные в ряд, все эти наблюдения свидетельствуют, что иммунологические раскопки печени могут увенчаться открытием такой "Трои", которая много расскажет о секретах биологической эволюции.

История медицины знает много примеров, когда биологически активные вещества описывали, а по сути открывали, задолго до того, как в прямом опыте удавалось выяснить их структуру и даже дать им энциклопедическое название. В 1880 г. русский педиатр Николай Иванович Лунин показал, что в коровьем молоке содержатся какие-то вещества, которые независимо от белков, жиров и углеводов необходимы для поддержания жизни. Только через 30 с лишним лет американский биохимик Казимир Функ описал формулу этих веществ и дал им громкое название витаминов (от "вита" — жизнь). В 1855 г. английский врач Томас Аддисон описал болезнь надпочечных желез, названную его именем. И лишь в 30-х годах нашего столетия работами Тадеуша Рейхштейна, кстати, ранее искусственно синтезировавшего витамин С, было выяснено химическое строение и биологическое действие главного гормона надпочечников — кортизона, нехватка которого и приводит к развитию "бронзовой болезни" Аддисона. Нобелевская премия 1950 г. нашла своего владельца.

Священность и непререкаемость экспериментальных данных общеизвестна. Однако еще великий Эйнштейн говорил, что основы науки закладываются не на эмпирическом, а на теоретическом уровне...

Индивидуальность — это здоровье. Индивидуальность — это болезнь

Всякое человеческое познание начинается с созерцаний, переходит от них к понятиям и заканчивается идеями.

И. Кант

Среди тысяч людей сотни совместимы по антигенам эритроцитов (группам крови). Среди миллионов людей никто не совместим по антигенам лейкоцитов (групп тканей нет). Генетический алфавит. Связь букв этого алфавита с болезнями. Клеточные органы чувств — рецепторы. "Покажи мне свой рецептор, и я скажу, чей ты". Одноглазый Циклоп или двуединый Кентавр?

Что же это за таинственная индивидуальность, так зримо отличающая один организм от другого и в то же время связанная не с психическими свойствами или поведенческими реакциями, а с микроструктурами клеточного царства?

Каждому хорошо известно, что у разных людей неодинаковые группы крови, но все же людей со сходными группами крови подобрать совсем несложно. Однако и эта знакомая даже школьникам истина была не столь уж очевидной еще сто лет назад. Только в 1901 г. 34-летний ассистент Венского университета Карл Ландштейнер показал, что красные кровяные тельца — эритроциты в жидкой части крови — плазме других людей могут в отдельных случаях склеиваться в более или менее крупные сгустки — агглютинаты. Два антигена, обозначенные Ландштейнером заглавными буквами латинского алфавита A и B, и два вида антител к ним — анти-A и анти-B и определяют основные группы крови: A, B и AB. Несколько позже, в 1907 г. чешский врач Ян Янский открыл и четвертую группу крови, эритроциты которой не содержат антигенов А и В, но сыворотка склеивает эритроциты всех других групп крови (впоследствии эту группу стали называть первой). Чисто теоретические выкладки Ландштейнера были не сразу поняты практическими врачами, но в 1909 г. американец Р. Оттенберг предложил капельные пробы сочетаний плазмы крови с разными эритроцитами (или наоборот) считать показателем совместимости при переливаниях крови в клинике. Разразившаяся вскоре первая мировая война — эта травматологическая кровопролитная эпидемия апробировала и утвердила метод переливания крови в тысячах госпиталей.

В последующие годы ученые открыли еще ряд антигенов, присущих эритроцитам одних групп людей и отсутствующих в эритроцитах других (они так и стали называться — групповыми факторами), но эти факторы не оказывали сколько-нибудь важного влияния на исходы переливаний крови. Главные антигены эритроцитов, входящие в систему АВО, вполне могут быть обозначены как антигены совместимости крови, но их истинное биологическое значение пока не совсем ясно.

Основная задача эритроцитов — это доставка кислорода из легких во все ткани организма. Чтобы осуществить напряженную транспортную функцию, эритроцитам нужно связать как можно больше кислорода, поэтому даже ядро эритроциту помеха. Один эритроцит содержит несколько миллиардов молекул гемоглобина, белкового пигмента красного цвета. В состав гемоглобина входят молекулы железа и хрома. Хром расщепляет молекулярный кислород воздуха на атомарный (т. е. переводит O_2 в два O), а железо образует с ним непрочный химический комплекс, чтобы потом легко отдать кислород тканям. Под электронным микроскопом эритроциты похожи на резиновые мячики, сдавленные с двух сторон. Такая форма двояковогнутых дисков обеспечивается специальным каркасом, состоящим из особых белков (спектрцнов) и призванным сообщить эритроцитам — этим контейнерам гемоглобина надежность и долговечность. В решетке из спектринов, противостоящей деформациям, размещены углеводно-белковые комплексы, которые могут отщепляться от поверхности эритроцитов и попадать в окружающие жидкости. К числу их и относятся антигены А и В, которые определяются на поверхности эритроцитов и в жидкостях организма.

* * *

Следующий шаг к изучению анатомических субстратов индивидуальности был сделан почти через 40 лет, когда от переливаний крови медицина перешла к следующему этапу замены живого — пересадке тканей. Оказалось, что переливание безъядерных эритроцитов не может быть даже отдаленно сравнимо с трудностями приживления массы ядросодержащих клеток, входящих в состав кожи или внутренних органов. Сразу после второй мировой войны, которая к многочисленным травматическим увечьям прибавила еще и печально частые обширные ожоги тела, хирурги все больше начали применять метод пересадки донорской кожи для закрытия раневой поверхности. Собственная кожа больного, перемещенная из одного участка тела на другой, приживала навечно. Но кожа, полученная для пересадки даже от близкого родственника, бесследно рассасывалась или отторгалась в виде сухой корки уже через две-три недели после операции. Естественно, что врачи старались при пересадках соблюсти все принципы, изученные на примерах переливания крови, но законы жидких тканей никак нельзя было применить к тайнам совместимости ядерных клеток.

В середине 60-х годов группа исследователей, руководимая французским биологом Жаном Доссе, сообщила о том, что ими обнаружен ряд антигенов, присущих ядросодержащим клеткам крови — лейкоцитам. Их было уже не два, как у эритроцитов, а десять, поэтому подбор людей, сходных по этим белкам (а их у каждого человека несколько, и комбинация их весьма прихотлива) представлялся крайне проблематичным.

Уже в первых публикациях было установлено два очень важных обстоятельства. Первое состояло в том, что вновь открытые антигены были присущи не только лейкоцитам, но и всем иным ядросодержащим клеткам организма. Иначе, были открыты антигены, играющие ключевую роль в явлениях совместимости всех тканей и органов, поэтому справедливо названные трансплантационными. Новая система антигенов тканевой совместимости, впервые выявленная при лабораторном анализе лейкоцитов крови, получила в специальной литературе сокращенное обозначение HLA (от первых букв англ. Human Leucocyte Antigens), а отдельные ее составляющие антигены стали обозначать цифрами 1, 2, 3 и т. д.

Второе важное наблюдение состояло в том, что распределение HLA-антигенов оказалось разным у представителей разных рас и национальностей. Первым на это обратил внимание все тот же Ж. Доссе, когда к своему удивлению обнаружил, что антигены, изученные у французов, встречаются у японцев совсем в другой комбинации. С 1966 г. интенсивное исследование структуры антигенов тканевой совместимости по инициативе Всемирной организации здравоохранения стало проводиться во всех странах мира. Вскоре карта мира оказалась покрытой иммунологическими иероглифами, показывающими, где и в каком сочетании встречаются антигены HLA. И вот тогда оказалось, что цепочки этих антигенов у представителей европейских стран отличны от таковых у монголоидов, а у жителей Галапагосских островов или эскимосов Аляски есть свои давние генетические особенности. Очень распространенные в Европе и Америке антигены под номерами 1 и 2 реже встречались у жителей стран Азии, которые чаще содержали антигены 9 и 11, а у представителей негроидной популяции существует своя частота таких же показателей.

Теперь, пожалуй, нет необходимости подобно Туру Хейердалу снаряжать экспедицию на тростниковой лодке, чтобы доказать миграцию населения из Южной Америки на острова Полинезии. Достаточно взглянуть в современный атлас распространения HLA-антигенов и с уверенностью сказать, что в обоих этих географических регионах есть общие генетические маркеры. Правда, возможности преодоления древними перуанцами огромных расстояний с помощью плотов из бальсовых бревен иммунологи доказать не могут, это прерогатив мужественных путешественников Хейердалова племени.

Рис. 13. Схема расположения генетических локусов HLA на VI хромосоме человека, определяющих антигены тканевой совместимости

Но вернемся к биологическим проблемам. Сегодня нам известно, что антигены тканевой совместимости, определяющие индивидуально-биологические свойства человеческого организма, контролируются определенным участком VI хромосомы человека. Этот участок включает в себя пять сегментов, их называют генетическими локусами. После нескольких рабочих совещаний специалисты решили дать этим локусам международную номенклатуру, назвав каждый из них буквами латинского алфавита. В локус А входит 20 известных сегодня антигенов, в локус В — 40, в локус С — 8, в локус D — 12 и в локус DR — 10 антигенов (рис. 13). Вот в какую сложную схему за неполных 30 лет изучения этого вопроса разрослась карта генетических маркеров человеческой индивидуальности; к 1980 г. обнаружено немногим меньше 100 составных факторов, определяющих прихотливый узор организмов рода человеческого. Еще совсем недавно казалось несправедливым, что среди исследователей эритроцитарных антигенов есть Нобелевский лауреат — Карл Ландштейнер — первооткрыватель групп крови, а среди испытателей столь сложной HLA-системы такового не было. Но в 1980 г. Нобелевский комитет исправил эту несправедливость, присудив свою премию по разделу медицины пионеру данной проблемы — французскому профессору Ж. Доссе.

Когда в 1965 г. стало известно о существовании десяти тканевых антигенов, казалось, что выбор донора для практической пересадки непомерно труден. Им теоретически мог стать лишь один из 500 обследованных. Позже, в начале 70-х годов, когда число выявленных антигенов возросло до 30, иммунологи развели руками: для реального подбора необходмо изучить 5000 человек. А сегодня!..

Нетрудно подсчитать, что количество возможных сочетаний из уже известных антигенов тканевой совместимости во много раз превосходит число людей, одновременно живущих сегодня на нашей планете. Больше того, возможно, что и в далекой истории ни у кого из нас не было прототипа, антигены которого сошлись бы с нашими, как хитроумно расположенные узоры отпечатков пальцев. Природа создала такое разнообразие белковых кирпичиков индивидуальности всего тела, преследуя главную задачу: чем более разнообразен состав генетического алфавита данного биологического вида, тем лучше он приспособлен к выживанию и противодействию вредным влияниям внешней среды, тем он биологически устойчивей. Мы не зря здесь применили сравнение с генетическим алфавитом, так как чем больше букв входит в состав алфавита, тем большее количество слов можно из них составить и тем легче выразить все оттенки умозаключений. Из обширного арсенала антигенов тканевой совместимости эволюция свободно формирует необозримое разнообразие генетических комбинаций, иначе говоря, генотипов, носителем одного и неповторимого, из которых является каждый из нас.

* * *

Ну а практические задачи пересадки органов и тканей? Казалось бы, дело здесь обстоит безнадёжно, ведь полное генетическое сходство возможно лишь между однояйцевыми близнецами (организмами, развившимися из одной яйцеклетки), а все остальные даже близкие кровные родственники — несовместимые индивиды. Это действительно так, но всё же упорное стремление медиков поставить иммуногенетику на службу самой дерзновенной области хирургии — замене больных или поврежденных органов — принесло свои плоды.

Мы уже говорили, что все антигены тканевой совместимости находятся под контролем пяти точечных участков — локусов шестой по счету хромосомы человека. Поскольку в ядре каждой клетки нашего тела парный набор хромосом, то и представители каждого из пяти локусов представлены парой, итого у каждого из нас десять генетических символов индивидуальности. Но сравним три слова:

МАТЕМАТИКА

БАЛЛИСТИКА

ЗНАХАРСТВО

Что общего и разного в этих словах? Между первым и вторым словами пять различий по буквам, между первым и третьим словами их семь. Кроме того, по расположению букв конец первого и второго слова совпадают, а у первого и третьего такого группового совпадения букв нет. Можно с уверенностью сказать, что хотя каждое из приведенных слов означает совсем несхожее понятие, но составные части алфавита в первых двух словах более близкие. Поэтому, если перевести эту игру слов на язык антигенов тканевой совместимости, то между первым и вторым словом имеется большая общность, чем между первым (а также вторым) и третьим. Следовательно, успех при пересадке органа у индивидов с более близким составом антигенов (а особенно, если совпадают блоки букв, как говорят биологи, гаплотипы) значительно более вероятен. Поскольку при пересадке органов больным проводится специальный курс лечения, подавляющий иммунитет, то реакцию отторжения ткани донора при его специальном антигенном подборе подавить легче, чем при полном генетическом несходстве. Статистика исходов операций по пересаде почки и сердца во всех клиниках мира свидетельствует о верности такого подхода.

Строго говоря, указанные выше три слова мы должны были бы обозначить не буквами, а цифрами, ну хотя бы порядковыми номерами букв алфавита. Уместность такого шифра объясняется тем, что, как это было указано выше, антигены HLA принято обозначать не буквами, а цифрами. Тогда бы слово "математика" выглядело такой колонкой цифр — 13, 1, 19, 6, 13, 1, 19, 10, 11, 1; слово "баллистика" — 2, 1, 12, 12, 10, 18, 19, 10, 11, 1; а слово "знахарство" — 9, 14, 1, 22, 1, 17, 18, 19, 3, 15. Но и это приближение страдало бы существенной неточностью: в генетическом коде антигены тканевой совместимости не повторяются, одна и та же цифра не встречается у одного человека дважды. Исключение составляют лишь нечастые случаи, когда у отца и матери был одинаковый антиген тканевой совместимости, который их ребёнок унаследовал в двойном количестве, т. е. у него имеется какой-то одинаковый крохотный участок на обеих шестых хромосомах. В таком случае в слове из десяти букв одна буква повторялась бы дважды и обе они обязательно при этом стояли бы рядом. Ну например, как в слове "расстояние", где цифровой порядок букв был бы таким — 17, 1, 18, 18, 19, 15, 32, 14, 10, 6.

Такие совпадения по общему для родителей генетическому признаку биологи называют гомозиготой (от греч. "Homo" — общий, одинаковый и "Zygota" — спаренная, так называют обычно оплодотворенную яйцеклетку). Совпадения по антигенам тканевой совместимости, иначе HLA-гомозиготы, встречаются нечасто. Но иммунологи обратили внимание на то, что такие люди чаще болеют... раком! Казалось бы, какая далекая связь! Антигены тканевой совместимости — маркеры индивидуальности, изучение которых было стимулировано запросами восстановительной хирургии, и зловещее заболевание. Но тщательно исследуя эту связь, специалисты пришли к весьма далеко идущим выводам.

* * *

В науке часто возникает парадоксальная ситуация, когда по дороге к намеченной цели луч знания освещает другой неясный вопрос, который оказывается в дальнейшем столбовой дорогой. Иное направление, ответвившееся от первоначально принятого, становится ещё более обещающим и плодоносным, а изначальное усилие по прихоти всемогущего случая приводит к совершенно непредвиденным последствиям.

Мог ли знать скромный врач Роберт Майер, случайно отметивший в бытность свою на острове Ява, что венозная кровь у туземцев светлее, нежели у европейцев, что этот незначительный факт приведет к открытию закона сохранения энергии? Лёгкое подергивание отрезанной лягушачьей лапки, подмеченное Гальвани, дало начало всему тому разделу науки, который обогатил нас электростанциями и многоголосым эфиром. А к чему привёл известный эпизод, когда завернутая в светонепроницаемую бумагу фотографическая пластинка была случайно оставлена рядом с куском урановой смоляной руды и потемнела, несмотря на защитное покрытие? Привело это ни мало ни много к открытию радиоактивности, а потом и к рождению новой технической эры...

Мы уже знаем, что побудительной причиной анализа тканевых антигенов явилась потребность выбора наиболее подходящего донора для целей трансплантации органов. В онкологической клинике в парижском предместье Вильжуиф молодой врач Амиель изучал этот вопрос применительно к пересадке костного мозга, которая подчас является единственной мерой помощи больным с злокачественным поражением кроветворной ткани. Подбирая наиболее совместимого донора костного мозга, Амиель обратил внимание на то, что у здоровых людей и больных лейкозами имеется различие в частоте встречаемости отдельных HLA-антигенов. Публикация этой работы в 1967 г. дала новый импульс иммунологическим исследованиям: антигены индивидуальности могут быть связаны с болезнями. Параллельно с открытием все новых показателей генетической индивидуальности началась интенсивная работа по проверке этих показателей у здоровых людей и больных различными заболеваниями. Несмотря на сотни статей в специальных журналах, эту работу по изысканию индивидуальной предрасположенности человека к болезненным реакциям сейчас можно считать лишь прологом к будущим открытиям.

Уже сейчас иммунологами накоплено огромное количество сведений о состоянии антигенов тканевой совместимости у людей при самых разнообразных заболеваниях. Пасьянсы раскладываются не на ломберных столиках, а в электронной памяти счетных машин. Позитивные связи, негативные связи, степени риска, взаимосочетания антигенов — вот когда иммунология, кажется, стала соответствовать постулату Иммануила Канта о том, что "в естественных науках, в собственном смысле слова, ровно столько науки, сколько в них содержится математики".

Оказалось, что целый ряд заболеваний может быть лучше диагностирован по анализам крови (имеется в виду изучение антигенов HLA), чем по сумме всех других болезненных отклонений. Так, например, при заболевании суставов позвоночника — анкилозирующем спондилите почти у всех больных имеется антиген с порядковым номером 27, а у здоровых он обнаруживается крайне редко. При кожном заболевании псориазе очень часто встречается сочетание антигенов 13 и 17, при ревматоидном артрите — антигены 3 и 40, при некоторых заболеваниях печени — антиген 8, при рассеянном склерозе — антигены 3 и 7, при сахарном диабете — антигены 15 и 18. Здесь мы указали лишь очевидные связи, когда врачи говорят о высоком риске заболеть определенным заболеванием человеку с данным генотипом HLA-антигенов. Но многие возможные ассоциации еще только исследуются.

Интересно, что были обнаружены не только позитивные, но и негативные связи болезней с антигенами тканевой совместимости, когда у людей с данным антигеном такое-то заболевание почти не встречается. Оказалось, что пациенты с анкилозирующим спондилитом почти никогда не страдают острым аппендицитом (связь по антигену 27), крайне редко сочетаются псориаз с хроническим гепатитом (антиген 1) или системной красной волчанкой (антиген 8), а диабет редко сопутствует множественному склерозу (антиген 7). Столь чудесное и давно лелеемое медициной выяснение связи индивидуальной конституции и нездоровья привело к современному пониманию того, что существует, по-видимому, две категории генов иммунологической индивидуальности: одни из них делают нас чувствительными к данному заболеванию (гены-провокаторы), а другие, наоборот, устойчивыми к этому страданию (гены-протекторы, или защитники).

Гуманной идеей отечественной медицины, которую всегда проповедовали лучшие ее представители — Г. А. Захарьин, С. П. Боткин, Н. А. Семашко и другие, было профилактическое направление, в основе которого лежало стремление не лечить, а предупредить болезнь. Материалистическое представление о факторах биологической индивидуальности и выявление их связи с патологией человека являются конкретной предпосылкой для скорых побед медицинской реабилитации. Знание антигенного спектра тканей человека позволит с учетом всех изученных степеней риска исключить или по крайней мере ослабить в каждом отдельном случае реальную угрозу и проводить направленное медицинское обследование населения.

Объяснить механизмы связей болезней с антигенами человека пока трудно. Известно, что отдельные факторы, из которых соткана индивидуальность человека, присущи и простейшим организмам — микробам. Только если генетический код человека напоминает, как уже говорилось, сложное слово, то код микроба — буква. А если данная буква входит в состав слова, определяющего конституцию человека? Тогда такой индивид не будет вырабатывать иммунитет против данного микроба, так как последний не окажется для него в полной мере чужеродным. Формы паразитирования в природе многообразны, и возможно, инфекционные болезни являются во многом формой индивидуально приспособленного микробного иждивенчества. Но это может быть отнесено к таким заболеваниям, которые являются очевидно или условно инфекционными (туберкулез, ревматизм, бронхиальная астма), а как быть с заболеваниями, в возникновении которых микробам видной роли не принадлежит, а от состава HLA-антигенов определенная зависимость просматривается (шизофрения, диабет, нарушения скелета)? Для того чтобы понять тонкие причины столь уникальных свойств клеток человеческого организма, ученым пришлось самым кропотливым образом препаровать саму клетку и особо внимательно ее внешнюю оболочку — клеточную мембрану.

* * *

Наружная клеточная мембрана является не только пограничной оболочкой, отгораживающей внутриклеточное царство от внеклеточной галактики, она служит еще и тончайшим приемным устройством для многочисленных внешних сигналов и инструментом для межклеточных контактов. Известный американский биолог Г. Никольсон писал: "Поверхность клеток — важнейшее место контроля их роста, деления, развития, связей, дифференцировок, смерти". Мало того что клеточная (или, как еще ее называют, плазматическая) мембрана избирательно регулирует поступление разных веществ внутрь клетки. При этом клеточные мембраны являются не пассивным фильтром, а живой организацией, способной к поразительным процессам: например, мембраны способствуют иногда активному переносу веществ из растворов с меньшей концентрацией в растворы с более высокой концентрацией(!). Здесь также находятся многочисленные рецепторы, справедливо называемые "органами чувств" клетки.

50 лет назад американские биологи Гортер и Грендел высказали предположение, что клеточная мембрана состоит из слоя липидов и белков ("сандвич"), позже электронная микроскопия подтвердила такое слоистое строение оболочки. Поэтому внутрь клетки легче попадают вещества, растворимые в липидах. Свободное передвижение молекул белка вдоль по плазматической мембране способствует экстренной сборке рецепторов — специализированных участков для получения и переработки, а также выведения разнообразной информации.

Клеточные рецепторы имеют сложное строение, они состоят из различных сахаров и белков. Сахара играют роль решетки, в которой застревают и крепятся белковые молекулы. Свободно передвигающиеся белки, поступающие из внутриклеточных резервуаров, задерживаются сахаристыми ветвями рецепторного каркаса, которые и удерживают их в определенном положении наподобие якоря, удерживающего судно в море. Определенное сочетание белков обеспечивает особенности, или, как говорят, специфичность, рецепторов. Клетка получает множество самых разнообразных сигналов и взаимодействует с другими клетками. Для каждого вида молекул-гормонов, витаминов, вирусов или бактерий есть свой тип рецептора. Поэтому инженерная деятельность сахаров, постоянно конструирующих на клеточной мембране соответствующие воспринимающие приборы, есть работа чрезвычайной важности.

Тонкий механизм действия рецепторов лучше изучен на примерах взаимодействия с гормонами. Каждый гормон, в какой бы железе внутренней секреции он ни вырабатывался, попадает в кровь, а оттуда поступает в клетки, имеющие к нему чувствительные рецепторы. Несмотря на чрезвычайно низкую концентрацию некоторых гормонов в крови (10-7 — 10-8 моля), действие их на чувствительную клетку обнаруживается уже через несколько секунд после выработки. А много ли на клетке рецепторов к гормону? Подсчитано, что в клетке печени на мембране содержится более 100000 рецепторов к глюкагену и 250000 рецепторов к инсулину. После того как гормон связался с рецептором, они образуют комплекс, который может изменить проницаемость мембраны или ход внутриклеточных биохимических реакций. Следствием этого является синтез клеткой тех или иных биологически активных соединений, в том числе и нового гормона. Возможно, что под действием данного гормона повысится (растормозится) чувствительность клетки к гормону иного порядка.

Помимо рецепторов к гормонам на наружной поверхности клетки, существуют таковые и внутри ее, их называют цитоплазматическими. Но они не плавают в содержимом клетки — цитоплазме, а крепятся на внутренних мембранах. Наружный рецептор может передавать сигнал внутреннему или просто открывает доступ гормону к внутреннему рецептору. Сочетание рецептора с молекулой гормона, прочное, как штепселя с розеткой, адресуется непосредственно в верховный штаб клетки — ее ядро. Воспринимающий участок ядерной ДНК, называемый акцептором, под действием этого комплекса меняет характер центральных клеточных команд.

Мы так подробно остановились на строении гормональных рецепторов потому, что принцип их действия, как и связь "черты* внешнего "лица" клетки с ее внутренним ядром, присущ всем другим рецепторам. На всех соматических клетках, а их в организме великое множество — 10^14, независимо от их физиологического назначения, существуют и маркеры индивидуальности — антигены тканевой совместимости. Они входят составной частью, как кирпичики, в сооружение рецепторов любого назначения. Независимо от того, улавливает ли данный рецептор нервный импульс или гормональный сигнал, у него есть своя эмблема причастности к данному организму, это залог кооперативной, совместной деятельности всех клеток единого тела.

В принципе улавливать гормональный сигнал может любой чувствительный к нему рецептор (на этом построены некоторые виды лечения, когда вводится гормон, посторонний организму). Но сотрудничать с другими подобными клетками и обмениваться физиологическими сигналами будут лишь те, которые имеют аналогичные "визитные карточки". Так, принять и обработать мяч может игрок в любой спортивной форме, но содружественный план игры будут выполнять лишь участники одной команды. А если в эту команду попадет "лазутчик* из другого спортивного общества или данный игрок теряет спортивную форму, то игра расстраивается. Так изменение в соотношении некоторых гормональных рецепторов (например, поломка HLA-молекул) или их искажение (например, имитация HLA-молекулами рецептора к гормону) может стать причиной эндокринного заболевания. Это один из возможных путей объяснения связи заболеваний с HLA-антигенами.

В отличие от всех других клеток организма лимфоциты несут на своей мембране рецепторы, распознающие HLA-молекулы других клеток. Именно благодаря наличию таких проверяющих устройств лимфоциты и осуществляют дозорные функции в организме. А этих лимфоидных "сыщиков" в организме много — 10^12, и 70% из них Т-клетки. Мы уже указывали, что число рецепторов к гормону на поверхности соматической клетки очень велико. Но сколько же HLA-рецепторов у Т-лимфоцитов? Если принять, что собственных генетических букв в алфавите данного организма не более 10, а изменена может быть любая из них или их сочетание, то простой математический подсчет показывает, что лимфоцит должен нести не менее 10^3 — 10^4 рецепторов. А если это так, то на мембране Т-клетки почти не остается места для иных нетрансплантационных антигенов (т. е. не связанных с антигенами тканевой совместимости). Не следует забывать, что у Т-клетки есть еще и иные рецепторы (к гормонам, нервным импульсам).

Из этого можно заключить, что все внешние агенты — бактерии, вирусы, химические агенты, растворимые чужие белки, попадая в организм, связываются с его антигенами и только после этого распознаются соответствующими рецепторами Т-клеток как чужеродные. Эти "измененные свои" антигены служат мишенью для возникающих цепных иммунных реакций. Такая теория "самораспознавания", недавно появившаяся в иммунологии, пока не является общепринятой, но математически она доказывается логичнее. Остается неясным, имеет ли Т-лимфоцит один рецептор к HLA-антигенам или это двойной рецептор с усиком к "своему" и другим усиком к "чужому".

Помимо такого сложного органа чувств, существуют рецепторы, характерные для Т-клеток и присущие Б-лимфоцитам (последние всегда иммуноглобулины). Отличительные особенности таких рецепторов иммунологи используют для лабораторной оценки состояния и количества Т- и Б-лимфоцитов. Наконец, имеются рецепторы третьего порядка, которые контролируются генами, определяющими способность данного организма отвечать на один антиген сильно, а на другой — слабо. От этих последних генов силы иммунного ответа связь с болезнями зависит весьма конкретно.

Все антигены тканевой совместимости, принимающие участие в построении рецепторов лимфоцитов, выведены на мембрану клетки, как клавиши рояля. Сам же набор создания специфической мелодии связан с внутриядерными хромосомами, а точнее, их участками локусами, о которых уже было много сказано. Антигены являются сигналами функционирующих генов, выведенными на клеточную оболочку, а их раздражение соответственно перестраивает работу отдельных генов, которые в конечном счете обеспечивают кооперацию различных клеток и всю сложную цепную реакцию иммуногенеза. Постоянная игра "ген — антиген — ген" происходит опять-таки с участием прямых и обратных отрицательных связей, кадс взаимодействие штаба с периферическими подразделениями.

Если клетка теряет свои антигены тканевой совместимости, а это может быть как в экстремальных условиях, так и в обычных, физиологических, то через короткий срок они опять возобновляются. Это является следствием генного контроля антигенного представительства. Нарушение или искажение этого четко выверенного механизма приводит к появлению клетки, а потом, возможно, и клеточной массы, не подобной клеткам организма. Так возникает опухоль.

* * *

В конце этой главы нам хотелось затронуть ряд внеиммунологических казусов. А может статься, что не так уж далеки они от нашей темы.

Изучение антигенов тканевой совместимости в каждом случае требует многочасового труда сотрудников хорошо оснащенной лаборатории. Но вот в 1976 г. журнал "Science Digest" сообщил, что собак научили по запаху находить людей с совместимыми тканевыми антигенами (т. 80, № 5, с. 17).

Ниже будет сказано, что размножение млекопитающих происходит с инстинктивным отбором особей, несовместимых по трансплантационным антигенам. Но что в этом случае руководит животными? Известно, что поведенческие реакции у животных — от простейших до высших — во многом определяются феромонами — пахучими веществами, выделяемыми железами во внешнюю среду. В природе феромоны (именно они, а не внешний вид животного) помогают партнерам найти друг друга для продолжения рода, препятствуя при этом невыгодному скрещиванию между близкими видами.

В эксперименте американские исследователи установили, что при смешивании разнопородных мышей самец всегда выбирает для спаривания самку, отличающуюся от него по всем антигенам тканевой совместимости. Обонятельные реакции определяются особыми генами, которые, как выяснилось, находятся среди локусов тканевой совместимости. А это уже подход к иммунологическому анализу действия дистантных раздражителей и обонятельного предпочтения.

Феромоны у животных контролируют жизненно важные процессы, реакции поведения (сигналы агрессии, паники, "рабовладельческий" инстинкт, коллективные усилия) и защитные процессы. Феромоны называют гормонами среды, общения. У человека пока феромоны не найдены. Но кто знает, возможно, завтра не будет казаться нарочитой постановка вопроса об иммунологии человеческого поведения, общения, любви и даже таинств искусства?..

Иммунитет — трансплантация — рак

Ни одна вещь не возникает беспричинно, но все возникает на какой-нибудь основе или в силу необходимости.

Демокрит

Пересадка почки — вчера мечта, сегодня — будни хирургии. В. П. Демихов — зачинатель эры пересадки сердца, а К. Барнард ее удачливый продолжатель в клинике, 77. Мед авар проводит чистые опыты на чистолинейных мышах. Иммунологические барьеры на пути восстановительной медицины. Экскурс иммунолога в онкологию. Древние верили — "Per aspera ad astra" — "через трудности к звездам".

Возможны ли в наши дни революции в медицине? Отвечая на вопрос, с чего начинаются научные революции, известный науковед Т. Кун писал, что во многом их причиной является то, "что существующая парадигма перестает адекватно функционировать при исследовании того аспекта природы, к которому сама эта парадигма раньше проложила путь"[3]. У этого же автора мы находим справедливое замечание о том, что "в каждом случае новая теория возникла только после резко выраженных неудач в деятельности по нормальному решению проблемы.

В середине 60-х годов казалось, что революционные события назревают в области восстановительной хирургии, называемой трансплантацией органов. Судите сами, в 1958 г. в США хирургом Хьюмом была выполнена первая успешная пересадка почки от генетически отличающегося донора больному с полностью бездействующими собственными почками. В медицине известен парадокс, в силу которого первый опыт часто оказывается успешным, но повторить его в дальнейшем бывает делом нелегким[4].

По каким-то до сих пор неясным причинам у оперированного больного, а им оказался врач-терапевт Дж. У., генетически отличающаяся почка проработала неожиданно долго — 175 дней. В данном случае после операции хирурги не применяли каких-либо препаратов, подавляющих реакцию отторжения (иммунодепрессантов). В последующем для ослабления иммунологических реакций, развивающихся на антигены трансплантата, стали использовать рентгеновское облучение реципиента, а начиная с 1961 г. все чаще стали назначать синтезированные к тому времени химические препараты, приостанавливающие размножение лимфоцитов (цитостатики). Целесообразность лекарственного подавления иммунитета при трансплантациях предсказали англичане Дамешек и Шварц, а в эксперименте на животных их действие проверил английский врач- экспериментатор Р. А. Калн. Хирурги — специалисты по пересадке органов стали даже шутливо называть себя "иммунохирургами", как бы подчеркивая этим иммунологическую перестройку своего сознания.

Иммунодепрессивная терапия оказывалась ненужной лишь при пересадке почки между однояйцевыми близнецами, являющимися полными генетическими копиями друг друга. Первая такая успешная пересадка была сделана в 1954 г. в США. Следует, однако, сказать, что через несколько лет после пересадки почки и у таких реципиентов в ряде случаев развивалась смертельная болезнь пересаженного органа, что не было связано с иммунологической реакцией, но отражало некоторые общие трудности замены своего органа донорским, о чем речь пойдет ниже.

Первые годы эры пересадки органов (по преимуществу почки) были ознаменованы стремлением хирургов использовать в качестве донора близкого родственника больного — мать, отца, сестру, брата, так как при этом возрастала вероятность частичного совпадения антигенов тканевой совместимости. Однако постепенно стало очевидным, что нет жесткой необходимости подвергать живого донора-добровольца опасности, пусть даже и незначительной (а парные органы незримо связаны друг с другом организменными рефлексами); все чаще для изъятия почки, пригодной для клинической пересадки, стали использовать умерших людей. Несмотря на то, что система трансплантационных антигенов у людей была открыта несколько позже, уже с середины 60-х годов в разных клиниках мира стали использовать некоторые косвенные пробы для подбора наиболее подходящего по тканевой совместимости донора. Улучшились и методы послеоперационного лечения оперированных больных, из иммунодепрессивных препаратов лучше других зарекомендовало себя сочетание антиметаболита имурана с гормоном преднизолоном.

Для иллюстрации "трансплантационной лихорадки", которая охватила медицинский мир, приведем несколько цифр. К 1963 г. в мире было сделано 244 операции по пересадке почки, к марту 1964 г. — 374, к марту 1965 г. — 719, к январю 1967 г. — 1200, к январю 1968 г. — 1741, к январю 1971 г. — 4683, а к 1978 г. — более 15 ООО операций. Поистине разительными были успехи пересадки этого органа, результаты исходов операций по пересаде почки за сравнительно короткий срок претерпели такие изменения, которых не знала никакая другая область медицины. В 1963 г. из 244 оперированных больных больше одного года жило только 26 человек, из которых лишь у 8 почка была пересажена от генетически отличающегося донора (не однояйцевого близнеца) и ни в одном случае от трупа. В 1965 г. больше года жил уже 121 больной, причем особенно важно, что в 98 случаях почка им была пересажена от генетически иного донора. В 1967 г. в мире жило 282 человека с донорской почкой, из которых 168 получили орган от трупа (9 человек жили более двух лет). В 1971 г. максимальная продолжительность жизни больного с пересаженной почкой составляла 10, а в 1978 г. — 15 лет.

Еще несколько лет назад у хирургов в ходу был шутливый диапозитив, на котором был изображен ученый над обрывом огромной скалы со скромными рудиментами крыльев на руках. Надпись гласила: "Эта работа, конечно, не по мне, но кто-то все-таки должен начать!" Дело было начато, а его последствия обещали революцию в хирургии. Сбывалась "золотая мечта", когда, казалось, найдены запасные части для человеческого организма, а остальное в прямом смысле — дело техники (хирургической).

Несколько слов о том, почему именно почка стала первым органом, который воодушевил трансплантологов на клинические испытания. Во-первых, это парный орган, который можно взять из организма донора, не нанося ему непоправимого ущерба. Во-вторых, потому, что именно почка стала первой экспериментальной моделью, на которой у животных отрабатывался сосудистый шов и проверялась функция органа, перенесенного из одного участка тела в другой и из одного тела в иной организм. Так, еще в 1905 г. 32-летний доктор медицины Алексис Каррель, работавший в США, опубликовал результаты успешной пересадки у собаки собственной ее почки на шею, где та продолжала выделять мочу. Вслед за этим Каррель удалил у животного собственные почки и пересадил ему почку от другой собаки. Уже через 5 дней он послал в журнал другую статью, которая начиналась словами "Успешная пересадка...", но на 10-й день единственная оперированная собака скончалась... В 1910 г. неудовлетворенный Каррель, понявший, что секреты неуспеха объясняются не хирургической техникой, занялся иными вопросами экспериментальной медицины, но пересадку почки на животных стали исследовать другие искатели. Наконец, клинический выход пересадки почки был подготовлен и тем, что инженерами и биологами был сконструирован диализатор — искусственная почка (впервые использованная в клинике для лечения почечной недостаточности в 1950 г.), позволяющий очистить на время кровь от белковых шлаков, а за отпущенный срок подобрать подходящего донора. Сеанс подключения больного к аппарату искусственной почки называется гемодиализом, иногда в ожидании пересадки его приходится проводить не раз и не десять, а больше. Первая пересадка почки в клинике нашей страны была сделана академиком Б. В. Петровским в 1965 г., за что позже ему совместно с Н. А. Лопаткиным, В. И. Шумаковым и Г. М. Соловьевым была присуждена Государственная премия.

Вслед за пересадкой почки в клинике пробил час пересадки сердца. Трудным и долгим был путь хирурга к операциям на этом органе. Еще в прошлом веке все попытки зашить раненое сердце кончались смертью больных. Лишь в 1896 г. немецкий хирург Рен впервые удачно наложил на сердце шелковые швы. В 1905 г. русский врач В. Г. Мантейфель первым извлек из сердца пулю, больная выздоровела. В 1944 г. американец А. Блелок выполнил первую успешную операцию по устранению у ребенка врожденного порока сердца. При этом даже его коллеги по клинике отказались ему ассистировать. Вместе с Блелоком к операционному столу стала педиатр Елена Тауссиг, продумавшая анатомическое решение задачи. Операция так и вошла в учебники под названием "Операция Блелока-Тауссиг". В Советском Союзе операции на сердце были начаты школой академика А. Н. Бакулева в 1948 г.

Длительные операции на выключенном из кровообращения, как говорят хирурги — открытом, сердце стали возможными также благодаря технической подмоге — аппарату искусственного кровообращения — сокращенно АПК. Аппарат на нужный срок берет на себя роль нагнетающего насоса, в то время как руки хирургов ювелирно устраняют внутрисердечные неполадки. Автором метода искусственного кровообращения явился изобретатель и доктор медицины С. С. Брюхоненко, который еще в 1924 г. сконструировал свой "автожектор" — первый прообраз АИКа. Именно с помощью автожектора в 1928 г. на Всесоюзном съезде физиологов в Москве был продемонстрирован удивительный опыт: на блюде, отделенная от туловища и лишь связанная резиновыми трубочками с аппаратом, лежала голова собаки, которая моргала, скалила зубы и даже облизывалась...

В 1949 г. в тесных и мало для того приспособленных лабораторных комнатках проблему пересадки сердца стал изучать фанатически упорный экспериментатор, доктор В. П. Демихов. В опытах на собаках он разработал множество моделей пересадки сердца — ив едином комплексе с легкими, и в виде второго дополнительного к своему сердца. Собаки жили три, шесть, десять дней. Животных для опытов не хватало, тогда экспериментатор с помощниками выходили на московские улицы и сами ловили их во дворах. В 1962 г. медицинские журналы всего мира обошли фотографии пса по кличке Гришка, у которого сердце другой собаки, пересаженное Демиховым, билось в груди 141 день. В числе других иностранных гостей, а их много прошло через демиховскую лабораторию, результаты и схемы опытов тщательно изучал и молодой хирург из далекой Южной Африки Кристиан Нейтлинг Барнард.

В начале декабря 1967 г. в хирургической клинике Нью- Йорка профессор Андриан Кантровиц готовился к пересадке сердца человеку. 9-летнему ребенку со сложным врожденным пороком сердца грозила смерть, Кантровиц искал "подходящее" детское сердце. Кантровиц замешкался, пересадку сердца он сделал 5 декабря (она оказалась неудачной, ребенок умер через несколько часов после нее), но первооткрывателем эры пересадки сердца стал уже другой хирург.

3 декабря 1967 г. в клинике Хрооте-Схюр в г. Кейптауне Кристиан Барнард пересадил умирающему от инфаркта миокарда 56-летнему Луи Вашканскому сердце погибшей в автокатастрофе 25-летней Дениз Дарваль. Операция происходила ночью. Отец погибшей дал свое согласие на пересадку ее сердца. Иммунолог клиники Хрооте-Схюр определил, что по группам крови и тканей серьезных препятствий для пересадки нет. Следующим днем Барнард, ранее известный лишь как отец 17-летней чемпионки мира по водным лыжам, неожиданно для самого себя стал всесветной знаменитостью. Через 12 суток после операции Вашканский в интервью журналистам заявил, что он счастлив. Через 17 суток он погиб от послеоперационного (и связанного с трансплантацией) воспаления легких.

2 января 1968 г. Барнард решился на вторую свою пересадку сердца. На этот раз реципиентом стал 58-летний дантист Филип Блайберг. "Команда Барнарда", включавшая около 20 врачей, пересадила ему сердце молодого метиса Клайва Хаупта, погибшего на пляже от солнечного удара. Перед операцией Блайберга подвергли рентгеновскому облучению, после операции ему назначили иммунодепрессивные препараты и антибиотики для профилактики воспаления легких. Несмотря на это, в первые месяцы больной перенес несколько приступов отторжения донорского сердца, когда жизнь его висела на волоске. Врачи смело шли на увеличение дозы иммунодепрессоров. После второго криза отторжения, когда Барнард готовился повторить Блайбергу пересадку сердца от другого донора, дело спасла лишь специальная сыворотка против иммунных лимфоцитов (антилимфоцитарная сыворотка АЛС). Триумф для хирургов обернулся терзаниями для иммунологов...

В больнице и позже дома Блайбергу были созданы специальные стерильные условия, жизнь его после пересадки больше походила на жизнь отшельника. Умер он в той же больнице, где ранее был воскрешен, прожив с донорским сердцем 19 месяцев и 15 дней. На вскрытии Блайберга молодое сердце Хаупта выглядело старым и изношенным. Патологоанатом, проводивший вскрытие, признавался, что такого дряхлого сердца он не видел за всю свою практику. И до сего времени остается неясным — есть ли смысл в пересадке сердца больным с сердечной недостаточностью вследствие атеросклероза. Впрочем, сенсационный успех первых пересадок сердца породил не только эту проблему...

* * *

Прежде чем продолжить рассказ о развитии проблемы трансплантации органов, нужно сделать необходимое отступление. Ничего не возникает из ничего, побудителями научных открытий бывают либо насущные потребности практики, либо соревнование между исследователями. Что предшествовало небывалому расцвету инфекционной иммунологии в последней четверти XIX в.? Развитие техники микроскопирования и беспомощность медицины перед лицом эпидемий заразных заболеваний. Этот славный период взлёта научной иммунологии породил таких выдающихся исследователей, как Л. Пастер и И. И. Мечников, П. Эрлих и Р. Кох, Э. Беринг и Э. Ру, Р. Пфейфер и Н. Ф. Гамалея. Могучая когорта борцов с микробами всего за 10-15 лет подготовила арсенал иммунологического оружия (живые и убитые вакцины, антимикробные сыворотки), который потом с успехом использовался медициной на протяжении следующих десятилетий. Для современного врача многие грозные болезни стали историческими реликтами.

Природа так щедро одарила иммунологию талантами в конце XIX — начале XX в., что, казалось, дальше она несколько десятилетий отдыхала. Вторая волна иммунологических идей и дерзаний возникла уже после того, как на повестку дня выдвинулись потребности хирургии в пересадке тканей. Так же как первую историческую страницу иммунологии мы вправе называть инфекционной, вторая страница имеет основания считаться трансплантационной как по сути исследуемых вопросов, так и по побудительной причине.

Зоолог Питер Медавар, получивший образование в Оксфордском университете, был выходцем из Бразилии. Позже королева Великобритании пожаловала Медавару, ставшему к тому времени лауреатом Нобелевской премии, почетное звание "сэра", но во время войны Медавара занимали вопросы пересадки кожи обожженным английским летчикам. Проведя серию экспериментальных наблюдений, в 1944 г. в статье "Поведение и судьба кожных трансплантатов у кроликов" Медавар сформулировал вывод, который стал ведущим для всех последующих поисков: "Механизм, посредством которого элиминируется чужеродная кожа, принадлежит к общей категории активно приобретенных иммунных реакций".

Наблюдения были сделаны на людях, проверочные опыты — на кроликах, но можно думать, что решающие эксперименты заняли бы еще не одно десятилетие, если бы к "столу" иммунологов не подоспело бы "лакомое блюдо". В 20-х годах генетики начали выведение специальных пород мышей, которые получили название чистых, или инбредных линий (от англ. Inbreeding — родственное спаривание). Смысл его заключался в получении абсолютно тождественных в генетическом отношении организмов, таких, как однояйцевые близнецы. Техника состояла в получении потомства от однопометных братьев и сестер (в полном смысле единокровные браки, поэтому для защиты потомства принимались специальные мероприятия). Для получения чистой линии, т. е. одинакового состава хромосом у всех животных данной породы, нужно было провести около 90 последовательных скрещиваний брат — сестра, брат — сестра и т. д.

Можно себе представить, какой срок заняло бы выведение чистых линий крупных и долгоживущих лабораторных животных. Но у мышей беременность длится три недели, в трехмесячном возрасте их уже можно скрещивать, то есть получать по три поколения в году; следовательно, работа по выведению инбредных линий мышей заняла всего... 30 лет.

Рис. 14. Схема состояния чужеродного кожного трансплантата через 10 дней после пересадки от мыши линии А. У реципиента линии А он прижился, у реципиента линии Б (отличие по одному Н-антигену) он частично прижился, у реципиента линии В (различие по многим Н-антигенам) он разрушился

Но зато какие удивительные возможности предоставил такой мир искусственных животных иммунологам! Мыши одной линии отличались от мышей другой линии по строго вычисленным участкам хромосомы и, следовательно, антигенам — по одному, двум, четырем, по слабым и сильным антигенам тканевой совместимости, по одному только сексуальному антигену (связанному с полом, т. е. имеющемуся у самцов и отсутствующему у самок). Во второй половине 40-х годов инбредные мыши стали "Пегасом" трансплантационных иммунологов, а эксперимент, возведенный до высот математической точности, родил биологические законы трансплантации.

Оказалось, что различия по одному-единственному антигену тканевой совместимости (у мышей они определяются Н-локусом от англ. Histcompatibility) достаточно, чтобы донорская кожа не прижилась у реципиента. Однако в одних случаях такое минимальное различие ведет к разрушению трансплантата через 20-25 дней, в других — через 8-10 суток. Именно поэтому белки первого порядка, вызывающие замедленную ответную реакцию реципиента, были названы слабыми антигенами тканевой совместимости, а белки второго порядка — сильными антигенами. Законы пересадки на линейных мышах были сформулированы первыми представителями новой дисциплины — иммуногенетики П. Горером и Г. Снеллом. Они в равной мере относились как к трансплантации кожи, так и к искусственной перевивке опухолевых тканей, несущих все те же Н-антигены (рис. 14).

Первые дни после пересадки донорская кожа испытывает резкую нехватку питательных веществ и кислорода, отдельные клетки ее начинают погибать. Но уже к третьему дню в нее врастают кровеносные сосуды реципиента, и все идет как нельзя лучше. В это время донорскую кожу (ее называют аллотрансплантатом, прежнее название — гомотрансплантат) не отличить от своей собственной, хирургически удаленной, а затем пришитой на прежнее место. Но вот по тем же кровеносным сосудам и межклеточным щелям к трансплантату устремляются лимфоциты реципиента. Кровоток прекращается из-за обилия сгустков в сосудах, трансплантат отекает, иммунные лимфоциты пронизывают всю его толщу. Между пересаженной кожей и подлежащим тканевым ложем образуется мертвая зона, и вскоре сам трансплантат представляет собой скопище погибших клеток. Завершается криз отторжения, хотя сам трансплантат в виде сухой корки еще некоторое время удерживается на теле.

Принципиально такое же чередование событий имеет место и при пересадках органов, когда кровеносные сосуды реципиента соединяют с сосудами трансплантата, и срок кислородного голодания тканей донора минимален. Информация о чуждых антигенах достигает лимфоидного аппарата реципиента молниеносно, уже через сутки — двое в ближайших к месту пересадки лимфатических узлах начинается мобилизация иммунных лимфоцитов, затем в эту реакцию вовлекаются и определенные лимфатические центры. Ткани донорской почки, взятые под микроскоп, уже через 3-5 суток после пересадки оказываются нафаршированными лимфоцитами хозяина. Если не применять иммунодепрессивных препаратов, трансплантат в организме реципиентов не выживет более двух недель (хотя, как мы видели, изредка бывают парадоксальные исключения).

Ведущую роль в отторжении аллотрансплантатов играют не сывороточные антитела, как думали раньше, а иммунные лимфоциты, в частности Т-киллеры. Естественные, предсуществующие киллеры не имеют при трансплантации сколько-нибудь важного значения. Для воспитания искусственного клеточного иммунитета необходимо некоторое время, вот в течение этого срока и создается иллюзия приживления донорской ткани. Если лимфоциты-убийцы уже воспитаны, то трансплантат разрушается быстрее; такое положение легко доказывается повторной пересадкой кожи от первоначального донора. Срок приживления вторичного трансплантата вдвое короче, чем первичного. Ускоренная реакция разрушения аллотрансплантата имеет место и тогда, когда организм до пересадки встречался с антигенами, похожими на донорские, например, если реципиенту переливали кровь (а в эксперименте вводили отдельные лимфоциты) будущего донора ткани.

Однако из этого экспериментально выверенного закона трансплантации имеется ряд исключений, парадоксальность которых подарила клиническая практика. К числу таких относится следующее:

а) в части случаев повторно пересаженные больным почки (естественно, от иного донора) после гибели первого трансплантата функционируют лучше и более долгий срок;

б) после неоднократных переливаний крови больным с почечной недостаточностью (от 5 до 15 раз до операции) исходы пересадок почки лучше, чем без гемотрансфузий.

Но, если эти частные вопросы еще как-то можно объяснить, то основной парадокс трансплантации пока не имеет никакого объяснения: мы знаем, почему аллотрансплантаты не приживаются, но мы не знаем, почему они приживаются.

Выше уже говорилось, что первый реципиент доктора Хьюма, получивший почку от генетически неидентичного донора и не знакомый с иммунодепрессивной терапией, прожил после пересадки целых 175 дней. Иногда тщательный иммунологический подбор донора почки не оказывает на печальный исход пересадки никакого значения, но в других случаях реципиенты с частично совместимой почкой живут с такими же иммунодепрессивными лекарствами годами. В части случаев через несколько месяцев лекарственную терапию, убивающую иммунитет, удается отменить или значительно ослабить, но трансплантат функционирует долгие годы. Наибольший срок прожил больной, которому почку пересадили 19 (!) лет назад.

Газеты всего мира писали, что для второго пациента Барнарда Филиппа Блайберга был подобран иммунологически идеально подходящий донор. Несмотря на героические усилия всей мировой науки, Блайберг не прожил с донорским сердцем и двух лет. Но 27 ноября 1968 г. во французском городе Марселе хирург Эдмон Анри пересадил сердце 48-летнему Эммануэлю Витриа от 20-летнего донора Пьера Понсе, который был неполностью совместим с ним по трансплантационным антигенам. За прошедшее время сам Анри умер от сердечного приступа, но в 1979 г. Витриа праздновал 11-летний срок своей новой жизни с чужим сердцем. Сразу после пересадки сердца Витриа заявил осторожному хирургу: "Жизнь без шампанского и велосипеда для меня не жизнь", а на собственном юбилее он же философски изрек: "За жизнь нужно цепляться, никогда не думая о прошлом".

Показательна кривая числа сделанных пересадок сердца в клиниках мира. После громких операций Барнарда в Кейптауне с марта по август 1968 г. в мире было сделано 37 пересадок, с сентября по ноябрь того же года — 60, с декабря 1968 г. по февраль 1969 г. — 18. Всего в 1968 г. хирурги 101 раз пересаживали сердце, в 1969 г. — 33 раза, за три последующих года (1970-1973) было выполнено 50 пересадок, а в последние годы число таких операций часто не превышает 10.

* * *

С пересадкой почки дело обстоит несколько лучше. Всего за три десятилетия клинической трансплантологии в мире выполнено около 40 000 пересадок почки. Но специалисты подсчитали, что потребность в таких операциях в мире составляет как минимум 10000 за год.

Что же сдерживает дальнейший прогресс восстановительной хирургии?

Прежде всего это необходимость решения проблем, связанных с иммунологическим отторжением органа. Как ни парадоксально, но схемы лекарственного подавления иммунитета за прошедшие десятилетия существенно не изменились, по-прежнему упор делается на уже упомянутые азатиоприн и преднизолон (эти лекарства давали больным еще в 60-х годах, именно они позволили пересадке почки вместо операции отчаяния стать плановой операцией). Большие надежды возлагали специалисты на антилимфоцитарную сыворотку, однако и она не внесла коренного поворота в решение проблемы. В большинстве случаев причиной гибели оперированных больных становятся не расстройства деятельности трансплантата, а осложнения, связанные с ослаблением защитных свойств организма. Становится все более очевидным, что путь химического подавления иммунитета — эта "ампутационная терапия" — не прямая дорога к цели, а боковая колея.

"Тотальная война" против трансплантационного иммунитета, очевидно, должна уступить место налаживанию с ним вежливых "дипломатических отношений". При этом у исследователей есть два рычага, взявшись за которые они могут поменять лицо проблемы. Первым инструментом является донорский трансплантационный антиген, против которого так непримиримо воюет организм реципиента. Обработка этого антигена (то есть перевод из клеточного состояния в растворимое) и введение его реципиенту до пересадки органа с целью воспитания лимфоцитов-супрессоров (вместо непримиримых киллеров) — это ли не увлекательная задача для Каррелей и Медаваров завтрашнего дня?

Второй инструмент — это антитела, которые вырабатываются организмом на введение донорского антигена. Поскольку при пересадках организм встречается с неизвестным ему доселе чужеродным антигеном донора, то и антитела к нему — такая конструкция, которую организм вырабатывает впервые. Активный участок этих антител, нейтрализующий чужеродный антиген, называют идиотипическим (от англ. Idiotype — индивидуальный генотип). Такие идиотипические молекулы антител циркулируют как в плазме крови, так и на поверхности лимфоцитов реципиента (свободные и клеточные антитела). Если заставить сам организм реципиента вырабатывать "антиидиотипы", то есть диаметрально противоположные по специфичности иммунные продукты (а это в определенных обстоятельствах осуществимая задача), или ввести такие антиидиотипические антитела (по сути анти-антитела) извне, то можно добиться биологического самоограничения иммунитета. При этом блокированным окажется не весь защитный аппарат, а лишь тот его фронт, который воюет с трансплантатом. Клинические исключения из экспериментально выведенных законов трансплантации все более побуждают исследователей отказаться от тактики тотальной химической войны с трансплантационным иммунитетом для поиска иных биологических решений.

И, наконец, еще одно наблюдение немалой важности, озадачившее трансплантологов. После того как больные с пересаженными органами стали выписываться из хирургических стационаров домой и среди них появились своеобразные "долгожители", были учреждены Отделы по регистрации отдаленных исходов пересадки органов. Уже первые их статистические подсчеты внесли некоторую тревогу; у больных с хорошо функционирующими донорскими органами чаще возникали злокачественные новообразования.

Частота возникновения рака среди здоровой популяции (выборка лиц, ранее не бывших на онкологическом учете) составляет 0,4%, т. е. злокачественная опухоль в среднем диагносцируется у одного из 250 людей. В 1951-1971 гг. в клиниках 30 стран мира было проведено 6297 пересадок почки. У 90 реципиентов почки, как сообщает "Журнал клинической хирургии Америки" (1974, т. 54), были обнаружены злокачественные опухоли, возникающие в среднем через 30 месяцев после операции и начала проведения иммунодепрессионной терапии.

К 1972 г. число пересадок почки возросло до 9131, а пересадок сердца к тому времени было сделано 189. Злокачественные опухоли были выявлены у 98 реципиентов почки и у 2 реципиентов сердца (данные опубликованы в швейцарском сборнике "Трансплантация печени", Баден — Брюссель, 1974 г.). Таким образом, частота возникновения опухолей у реципиентов, живущих с донорскими органами, повышается в десятки раз. Журнал "Хирургия" (1978, т. 83, № 5), издаваемый в США, называет даже цифру 100. Группа авторов американского "Урологического журнала" (1979, т. 122, № 3) считает, что риск увеличивается в 30-40 раз.

Опухоли развиваются не только в отдаленные после операции сроки; из 124 больных, перенесших в 1969-1977 гг. пересадку сердца, в первые три месяца умерли 35 человек, на секционном вскрытии опухоли были найдены у 4 из них ("Британский медицинский журнал", 1979, № 6162).

Чаще после пересадки органов развиваются опухоли лимфоидной ткани — лимфомы. Это и понятно, так как принимаемые больными иммунодепрессивные лекарства нарушают нормальное размножение лимфоцитов, создают для них искусственные заторы, когда у существовавших или заново возникших опухолевых клеток появляется большая возможность выжить. Кроме того, такие препараты сами могут действовать как канцерогены (то есть как вещества, ускоряющие опухолевый рост). Средний срок развития лимфом составляет 22 месяца после пересадки. Однако еще через несколько месяцев среди оперированных больных резко возрастает число лиц, у которых диагностируются опухоли эпителиальной природы, то есть раки. Такие опухоли поражают кишечник, печень, мочевой пузырь, легкие. В ряде случаев наблюдают одновременный рост нескольких опухолей сразу. В журнале "Ланцет" (1971, т. 2) был описан больной с трансплантированной почкой, у которого опухоли возникли в семи (!) разных местах.

Некоторые онкологи закрывают глаза на угрозу, которую несет в себе трансплантация, и связывают повышение онкогенного риска только с лекарственной иммунодепрессией, да и то при некоторой предрасположенности пациентов к опухолевому росту. Один весьма эрудированный и уважаемый онколог-хирург пишет, "что в условиях иммунодепрессии у людей чаще всего развиваются злокачественные заболевания неэпителиальной природы, которые здесь оказались чувствительными к иммунотерапии"[5]. Слов нет, это угроза номер один, поскольку даже у больных, леченных иммунодепрессорными препаратами по поводу внутренних или кожных заболеваний (ревматизм, нефрит, псориаз), риск развития опухолей заметно повышается. Но, как уже было сказано, кроме лимфом, трансплантация чревата и развитием эпителиальных опухолей, только они возникают несколько позже (не через 22, а в среднем через 30 месяцев после операции) и чаще наблюдаются у лиц относительно более зрелого возраста (средний возраст лиц с послеоперационными лимфомами — 32 года, а с вторично возникшим раком — 36,5 лет)[6].

Для анализа отношения опухолей с трансплантацией важно иметь в виду и следующие наблюдения. У реципиентов, имевших опухоли до пересадки органа (рак почки, печени, гортани), в послеоперационном периоде опухоли возникали в другом месте и по своей микроскопической картине отличались от первоначальных опухолей (журнал "Канцер", 1976, т. 37, № 2). Боязнь того, что опухоль может быть занесена вместе с донорским органом, не подтвердилась, так как во всех странах доноры с малейшим подозрением на онкологическую опасность из числа таковых немедленно исключались.

Вторая группа наблюдений связана с тем, что сама по себе трансплантация чужеродной ткани может сопровождаться повышенной чувствительностью к опухолям. Шведские исследователи Стил и Сьёрген поставили такой опыт: сначала крысам пересаживали кожный аллотрансплантат, а через 7 дней им же перевивали под кожу опухоль кишечника, которая в обычных условиях прививается у крыс плохо. У неоперированных животных опухоль привилась лишь в двух случаях из 17, а среди крыс с пересаженной кожей она поразила 11 животных из 18 и росла у них необычайно быстро. Никакой иммунодепрессии в этом опыте не проводили.

Особую опасность представляет помещение нормальной ткани в ненормальное место. Так, яичники можно пересадить в селезенку, в таких "селезеночных яичниках" сначала наблюдается бурный рост клеток, а затем и опухоли яичников.

В чем разгадка этих невеселых наблюдений? Некоторые исследователи считают, что в отрезанной и вновь пришитой ткани процессы деления клеток не регулируются организмом, так как нарушены все нервные и гормональные связи, поэтому такой автономный клеточный рост может искривиться в опухолевом направлении. Но это объясняет до некоторой степени лишь механизм появления опухолевых клеток в самом трансплантате. А если опухоли растут в отдаленных от места пересадки участках тела? Видимо, сам трансплантат, как источник антигенной стимуляции в организме, также может быть подозреваем в роли побудителя опухолевой болезни. Вещества, поступающие из него, усиливают клеточное размножение и в иных тканях. Очевидно, что решающим фактором роста опухолей при пересадках органов и тканей все же является лекарственное подавление иммунитета, но нельзя сбрасывать со счетов и близость иммунодепрессорных препаратов к химическим канцерогенам, и действие хронической антигенной нагрузки на организм, и неясное пока значение реакции отторжения. Известно также, что 90% больных после пересадки почки оказываются инфицированными вирусом герпеса (эти вирусы относят к категории онкогенных), поэтому ко всему присоединяется еще и инфекционный фактор.

Значит ли все сказанное, что программа трансплантации органов зашла в тупик, из которого нет реального выхода? Нисколько! Конечно, опухоли после пересадки органов появляются чаще, чем у людей, не перенесших подобных операций. Но какие цифры мы сравниваем: 0,4% среди ранее не болевших людей и 1-2% среди реципиентов с донорским сердцем или почкой. Медики имеют право быть обеспокоенными, ведь пересадки органов в первую очередь готовились способствовать лечению именно онкологических больных, и вдруг онкологические проблемы стали на пути дальнейшего развития восстановительных операций. Но этот парадокс не имеет никакого драматического оттенка. На пересадку органов хирурги идут тогда, когда других путей для спасения больного человека уже нет, когда все иные возможности медицины исчерпаны. Во всех случаях пересадка почки, сердца, печени — это единственный шанс продлить жизнь погибающего человека. А потому — это всегда гуманный акт и даже медицинское подвижничество. И если мы сегодня знаем людей, проживших с донорским сердцем более 11 лет, с единственной донорской почкой — свыше 19 лет, с печенью другого человека — свыше 9 лет, то это великая дерзость воображения, ставшая поразительной реальностью.

Взлёты и падения — неотъемлемое качество каждой науки. Но "для того, кто привык к крушению гипотез, кто научился находить им замену в виде новых, более убедительных обобщений, даже провалившаяся теория — на серый пепел дискредитированного настоящего, а предвестник нового и более оптимистичного будущего". Так говорил в своих размышлениях об истории науки американский писатель-фантаст Айзек Азимов.

Конечно, сокращение числа операций по пересадке сердца в клинике было оправдано удручающе медленным увеличением сроков жизни оперированных пациентов. Андриан Канторович, сделавший вторую в мире пересадку сердца через 4 дня после пересадки Барнарда, отказался от таких операций после третьей же попытки. Тогда он говорил журналистам: "Я прежде всего хирург. Хирургия — это то, что я хорошо знаю. Однако при пересадке сердца возникают проблемы другого рода, проблемы совместимости тканей. Ни я, ни мои помощники так и не смогли разрешить их". Другие были упорнее. Кристиан Барнард не раз сообщал в печати, что оставляет медицинскую практику ради организаторской и писательской деятельности, но через некоторое время, продумав новую схему пересадки сердца, вновь брался за скальпель.

Хирургические задачи способствовали рождению трансплантационной иммунологии, успехи иммунологии помогли хирургии получить первые ободряющие результаты. Теперь новые иммунологические поиски — главная, если не единственная, надежда научной хирургии, переживающей вынужденную остановку в своем нелегком пути.

Умеет ли иммунитет молчать?

... Ибо людям, желающим идти правильным путем, важно также знать и об уклонении.

Аристотель

Вернет "придумал" толерантность, Медавар ее доказал. Судьба потомства одной мыши ...оценена Нобелевской премией. Чему учатся клоны — "родители" лимфоцитов — реагировать на пришельцев или терпеть своих? Молчит ли иммунитет при толерантности, или мы пока не понимаем ее иммунологического языка?

В предыдущей главе было сказано о неожиданном противоречии, которое возникло сейчас в трансплантационной иммунологии: мы понимаем, почему чужеродный трансплантат отторгается, и не понимаем, почему приживается.

Из истории иммунологии известны случаи, когда Нобелевская премия по медицине присуждалась двум исследователям, шедшим к единой истине разными путями. Об этом говорилось в главе, посвящённой И. И. Мечникову и П. Эрлиху. Но были и иные примеры, когда высшая научная награда доставалась учёному, предсказавшему явление, и исследователю, доказавшему его в прямом эксперименте. Примером тому было присуждение Нобелевской премии 1960 г. австралийцу Фрэнку Бернету и англичанину Питеру Медавару за открытие иммунологической толерантности.

Американский научный обозреватель Д. Уилсон, автор широко известной книги об иммунологии "Тело и антитело" (М., Мир, 1974), назвал Бернета "несомненно, самым выдающимся учёным, которого выдвинула данная область науки, быть может, не менее значительным, чем в своё время новозеландский (а затем английский) физик Резерфорд". И в этом нет преувеличения. Именно Бернету принадлежит самая популярная, до настоящего времени не опровергнутая, клонально-селекционная теория иммунитета, объясняющая большинство разноликих иммунологических феноменов. Лишь в последние годы появились новые факты, объясняющие центральную проблему иммунологии — распознавание организмом "своего" и "несвоего", но и они не противоречат, по существу, гипотезе Бернета, предложенной им более 30 лет назад.

Еще мальчиком, увлекаясь коллекционированием жуков, Фрэнк привык соотносить частные биологические факты с общей эволюционной теорией. В 20-х годах, работая врачом-бактериологом в Мельбурнской больнице, Вернет доказал, что открытые французом д'Эррелем в 1917 г. бактериофаги (вирусы, паразитирующие на бактериях[7]) являются не единой, а многообразной группой разных микроорганизмов. От изучения бактериофагов Вернет в 30-х годах перешёл к исследованию вирусов, в частности вируса гриппа (с его участием была получена одна из первых противогриппозных вакцин). Уже тогда его заинтересовало взаимодействие микробных антигенов с вырабатываемыми против них в организме антителами, которые подогнаны друг к другу, как ключ к замку.

Иммунология вставала на прочную экспериментальную основу, и требовалась общая теория, удовлетворительно объясняющая не только, почему организм вырабатывает антитела на чужеродные белки, но и почему он не вырабатывает их на свои собственные. Бернет выращивал вирусы в куриных зародышах, и когда эти вирусы вводили взрослым курам, птицы вырабатывали противогриппозные антитела. В отличие от них цыплята, вылупившиеся из зараженных яиц, таких антител не вырабатывали, вирус гриппа становился для них как бы "своим".

В 1949 г. Вернет в содружестве с другим австралийским иммунологом Фрэнком Феннером опубликовал монографию, в которой предположил, что нечувствительность к антигенам можно искусственно создать, вводя этот антиген животному до его рождения. Однако сам Вернет не мог экспериментально доказать справедливость своей догадки, так как цыплята, вылупившиеся из зараженных гриппозным вирусом яиц, некоторое время не вырабатывали противовирусных антител, но, превратившись во взрослых кур, они реагировали на вирус гриппа обычной иммунологической реакцией.

Узнав о работах Питера Медавара 1944-1945 гг. по изучению невосприимчивости к кожным трансплантатам, Вернет, к тому времени уже ставший директором крупного исследовательского центра, пригласил того работать в Мельбурн. Медавар в изысканной форме, достойной выпускника Оксфордского университета, отказался от предложенной ему чести, после войны он остался работать на зоологической кафедре Лондонского университета. В 1951 г. Медавар предложил своему ассистенту Руперту Биллингхэму и студенту-зоологу Линдсею Бренту проверить справедливость гипотезы Бернета на модели пересадки кожи у инбредных мышей. В опыте использовали две чистые линии мышей — белых мышей линии А (доноры кожи) и серых мышей линии СВА (реципиенты кожи). Обычно кожный лоскут от мышей А погибает у мышей СВА через 10 дней после пересадки. Если еще один кусочек кожи пересадить в такой же генетической комбинации повторно, то второй трансплантат разрушается уже через 5-6 дней (из-за упоминавшейся ранее ускоренной вторичной реакции).

Но как познакомить с антигенами донора будущего реципиента, когда он находится еще в материнской утробе? Дело решила ювелирная операция, разработанная группой Медавара. У беременных самок мышей СВА вскрывали брюшную стенку и через прозрачную стенку мышиной матки 15-18-дневным зародышам вводили 10 мг клеток селезенки и почки от взрослых доноров — мышей линии А. Затем операционную рану зашивали и ждали, когда и как мышь разрешится от бремени (беременность у мышей длится три недели). Смертность животных после операции была высокой, кроме того, мышата, родившиеся у оперированных самок, были слабыми и плохо развивались (экспериментаторы не знали тогда, что это результат реакции живого лимфоидного трансплантата против хозяина).

Наконец, в 1952 г. эксперимент удался по всем статьям, это был 73-й по счёту опыт. Одна самка линии СВА благополучно разрешилась от бремени пятью ранее иммунизированными мышатами, и те дожили до полуторамесячного возраста, когда им можно было пересаживать кожу от доноров линии А. У двух мышей из этого потомства пересаженная кожа отторглась, а у трех остальных на фоне серой шерсти спины заметно выделялись кусочки белой шерсти, выросшей из прижившейся донорской кожи. Через 50 суток пересадку повторили, второй кожный лоскут от мышей линии А у удивительно к нему восприимчивых реципиентов также хорошо сохранился.

Полученная ареактивность была специфичной, это значило, что если эмбрионам вводили клетки одних мышей, а кожу пересаживали от доноров иной линии, то трансплантаты неминуемо разрушались (рис. 15). Отменить иммунитет можно было, только используя для иммунизации зародыша и пересадки ему кожи одних и тех же в генетическом отношении доноров. Легко понять, что не будь у экспериментаторов долгими годами подготовленного объекта исследования — линейных мышей, то открытие бы не состоялось. Недаром известный советский иммунолог А. С. Шевелёв провел метафорическую аналогию между линейными мышами и синхрофазотронами — этими ускорительными установками для элементарных атомных частиц. С помощью синхрофазотронов физики получают пучки отдельных элементарных частиц в чистом виде, а затем изучают их свойства и взаимодействие внутри атомного ядра. С помощью чистолинейных животных иммунологи получают носителей известных трансплантационных антигенов и изучают их воздействие на другие организмы. Физические открытия микромира сыпятся в последние годы, как из рога изобилия. Но строят все более мощные синхрофазотроны долгие годы...

Рис. 15. Схема создания иммунологической толерантности по П. Медавару. Беременная самка линии СВА получила клетки от донора линии А. У потомков этой мыши СВА кожные трансплантаты от мышей линии А стойко приживаются, но у мышей других линий они разрушаются

В то же время, когда в Лондоне группа Медавара была занята экспериментальной проверкой интригующей догадки Бернета, в Чехословакии молодой биолог Милан Гашек проводил сходные опыты на птичьей ферме. Он разработал не менее тонкую, чем у англичан, операцию по соединению эмбриональных оболочек зародышей двух пород кур. Поскольку в таких оболочках проходят кровеносные сосуды, налаживалось общее кровообращение двух организмов, называемое в биологии парабиозом. После того, как зародышы покидали свои скорлупки, парабиоз прекращался. Через 3,5 месяца Гашек ввел в вену цыплятам-парабионтам кровь друг от друга. Цыплята не реагировали на чужую кровь выработкой антител, склеивающих эритроциты, в то время как несшитые цыплята такие антитела непременно вырабатывали. Удачной, как выяснилось несколько позже, была и пересадка кожи между парабионтами.

Статья группы Медавара увидела свет в октябрьской книжке ведущего английского биологического журнала "Нейчур" ("Природа") 1953 г. Статья называлась "Активно приобретенная толерантность к чужеродным клеткам", список авторов по порядку был Р. Биллингхэм, Л. Брент, П. Медавар (организатор и главный исполнитель опыта не постеснялся поставить перед своей фамилией фамилию студента-биолога, для которого опыты были лишь темой дипломной работы). Медавар придумал и термин для нового состояния — иммунологическая толерантность (терпимость), что не было новым в биологии (известна была, например, толерантность, терпимость кишечного тракта новорожденного к материнскому молоку), но для мира иммунологов новость оказалась сенсационной. Было открыто явление, противоположное иммунитету, явление иммунологического безучастия, безразличия. Бернет предвидел, Медавар фактологически доказал, что умение различать "свое" и "чужое" формируется в эмбриональном состоянии.

В том же 1953 г. в журнале "Чехословацкая биология" была напечатана и статья Милана Гашека, названная "Вегетативная гибридизация с помощью парабиоза птиц", но по сути содержащая столь же убедительное экспериментальное обоснование теории Бернета, правда, на других лабораторных объектах и посредством иной методики.

Нобелевский комитет увенчал лаврами лауреатов 1960 г. М. Бернета и П. Медавара. Соавторы работ сетовать были не вправе. Но М. Гашек был достоин премии наравне с Мед аваром. Нобелевский комитет не принял термина "вегетативная гибридизация" (который позже сам же Гашек заменил на "иммунологическое сближение"), так как в памяти у всех были свежи печально известные попытки Т. Д. Лысенко подменить им истинные понятия генетики. В 1955 г. два сухощавых молодых иммунолога — уже директора крупных исследовательских институтов Питер Медавар и Милан Гашек впервые встретились и дружески обнялись на эмбриологическом конгрессе в Брюсселе.

Мы уже говорили, что история науки — парад парадоксов. У Медавара и Гашека были свои предшественники. Медавара справедливо называют "отцом новой иммунологии" из-за его экспериментального доказательства иммунной природы отторжения аллотрансплантатов. Но немецкий ученый Лео Леб еще в 1910 г. опубликовал объемистую книгу под названием "Биологическая основа индивидуальности", где он прямо указывал на то, что лимфоциты являются клетками, которые каким-то образом проверяют индивидуальность антигенов. В 1924 г. венский хирург Эмиль Холман, занимавшийся пересадками донорской кожи детям с ожогами, показал, что каждая группа трансплантатов вызывает появление своих собственных антител, которые губительно действуют на трансплантат. Это частное наблюдение П. Медавар возвел в закон трансплантации, лишний раз доказав, что открытие делает не тот, кто видит, а тот, кто понимает и за частным случаем угадывает всеобщий закон.

К чести Холмана нужно сказать, что он не оспаривал приоритета у Медавара (а почти на каждое крупное открытие задним числом объявляются его "первооткрыватели", сколько их было, скажем, у Ч. Дарвина или Т. Эдисона). Р. В. Петров пишет, что в 1957 г., будучи уже в почтенных летах, Холман говорил: "Какую блистательную возможность мы упустили!"

Были свои предтечи и у открытия иммунологической толерантности. В 1938 г. американец Швинд, а двумя годами позже и советский биолог А. Г. Лапчинский в опытах на двухнедельных крысятах, соединенных в парабиоз, доказали, что чужеродные трансплантаты, даже такие, как добавочная пятая лапка, подобными подготовленными животными не отторгаются. В 1949 г. в статье "Развитие иммунологических реакций и проблема несовместимости тканей" (Успехи современной биологии, т. 30, № 5) отечественные ученые Г. В. Лопашов и О. Г. Строева высказали предположение о возможности создания иммунологической ареактивности в эмбриональном состоянии, вполне сходное с гипотезой М. Бернета.

Господин случай!.. Подчас и он играет в научных открытиях не последнюю роль. Настолько не последнюю, что по этому поводу были сказаны два одинаковых афоризма: один из них в XVII в. произнес французский математик Блез Паскаль ("Случайные открытия делают только подготовленные умы"), другой два века спустя — его великий соотечественник — бактериолог Луи Пастер ("Судьба одаривает только подготовленные умы").

* * *

Когда в 1953 г. было открыто явление искусственной иммунологической толерантности — состояния, противоположного невосприимчивости к трансплантату, казалось, что практический путь для преодоления тканевой несовместимости найден, остались лишь технические детали. В своей речи по английскому радио Нобелевский лауреат П. Медавар говорил: "Была открыта принципиальная возможность преодолеть барьер, который обычно не допускает пересадок тканей между различными индивидами. Это иммунологический барьер, и в то время, когда мы только приступали к работе, было еще далеко не ясно, удастся ли вообще его сокрушить и станут ли когда-либо возможными пересадки тканей от одного человека к другому. Мы доказали, что это возможно..."

Наука подвержена моде, как и вкусы общества. Эффектная и экспериментально аргументированная теория, к тому же имеющая отношение к волнующей всех хирургической практике, не могла оставить иммунологов равнодушными. Можно утверждать, что, кроме научного значения, теория иммунологической толерантности сыграла в иммунологии и роль мобилизатора умов, так как механизмы самораспознавания привлекли к себе внимание всех крупных биологов и магнетически притянули к ним любознательную молодежь. И хотя за последующие 30 лет иммунологам не удалось искусственно вызвать состояния толерантности к трансплантатам у взрослых организмов, все же 1953 г. стал стартом бурного развития неинфекционной иммунологии. Спортсмен тренирует мышцы тела ежедневной гимнастикой, без этого невозможен рост спортивных результатов. Постоянное думание тренирует мозг, он, как и мускулатура, прибывает от постоянных упражнений; так создаются предпосылки для нового научного видения. Упорная деятельность армии экспериментаторов, изнурительная работа внутри исследовательских лабораторий не может не дать научного прогресса, даже если сверхзадача останется недостигнутой, а многие опыты, казавшиеся прозрением, окажутся в ...мусорной корзине.

В 1966 г. Питер Медавар был в Москве гостем Академии наук СССР. Он прочитал единственную лекцию — о действии увлекавшей его тогда антилимфоцитарной сыворотки — АЛС, приближавшей, как в то время казалось, перспективу создания толерантности к трансплантатам у взрослых. В лаборатории автора этих строк, незадолго до того защитившего докторскую диссертацию об иммунитете к трансплантатам, уже свыше года жил белый кролик с прижившимся на его ухе трансплантатом кожи от серого кролика другой породы (после курса уколов АЛС). Аудитория пата логоанатомического корпуса 1-го Московского мединститута в Абрикосовском переулке была в тот вечер переполнена. Гостя долго ждали, доклад Медавара затянулся, слушатели устали. Когда переводчик, окончив последнюю фразу доклада, спросил: "Кто хочет задать вопрос или участвовать в дискуссии?" — автор поднял руку. На него зашикали: дискутировать с сэром Питером Медаваром?.. Автор оробел, но все же решил признаться, что его наблюдения не позволяют утверждать, что отсутствие реакции отторжения к чужим тканям у взрослых организмов, даже полученное с помощью АЛС, есть результат иммунологической толерантности. В таких случаях, настаивал он, иммунитет не отменен, а изменен. Автору не хотелось бы, чтобы читатель очутился на его месте в тот душный августовский вечер 1966 г. Ведь лауреат Нобелевской премии утверждал, что толерантность — это центральная недостаточность, банкротство иммунитета, иначе — его паралич.

* * *

Почему же опыты Бернета по созданию длительной ареактивности у цыплят окончились неудачей, а эксперименты Медавара и сотрудников, вводивших мышиным эмбрионам живые лимфоидные клетки донора, дали такие многообещающие результаты? Дело объяснилось довольно просто: вирусы гриппа, которые в опытах Бернета проникали в зародыш, затем в организме цыплят погибали. Цыплята, освободившись от чужеродного начала, приобретали к нему нормальную чувствительность. Толерантность оказалась временной. В опытах Медавара живые клетки селезенки доноров — мышей линии А размножались в организме реципиента (отсюда и проявления РТПХ, которые в данном случае экспериментаторы просто не поняли, уступив пальму первенства другим ученым, описавшим ее в 1957 г.). Поэтому толерантность оказалась долгой, практически пожизненной.

Понять этот вроде бы само собой напрашивающийся вывод помогла селекционно-клональная теория Бернета. И хотя автор опубликовал ее впервые в малоизвестном австралийском журнале, в своей автобиографии он признавался: "Я уже говорил, что считаю своим важнейшим вкладом в науку концепцию селекции клонов применительно к иммунологической теории".

Сначала расшифруем термины. Клон (от греч. слова klones — ветка) — это клеточное сообщество, в котором все клетки являются потомками одной-единственной родительской. Селекция — это отбор. Клонально-селекционная теория возникла как предположение Бернета о том, что от рождения у каждого нормального организма имеется определенное количество лимфоцитов, способных реагировать на любой чужеродный антиген — этакий генетически заданный стандартный набор чувствительных клеток. Антиген, вторгшийся в организм, сам стимулирует реагирующую клетку, а его выбор (селекция) обязан тому, что среди моря иммунологически компетентных клеток имеются такие, которые содержат на мембране рецептор, являющийся стереоскопическим зеркальным отображением рецептора антигена. Антиген побуждает чувствительную к нему клетку размножаться и давать многочисленное потомство дочерних реагирующих клеток, так возникает клон. В итоге появляется большое число лимфоцитов, специфически иммунных к данному антигену, а следовательно, развивается активно приобретенный иммунитет.

Прообразом теории Бернета явилась гипотеза датского иммунолога Йерне о том, что в организме всех животных в небольшом количестве имеются естественные (т. е. присущие от рождения) антитела ко всем возможным антигенам. Если появляется антиген, он соединяется с соответствующим антителом, и этот комплекс поглощается макрофагом, который и выступает "настройщиком" особенности антител.

В окончательном виде клонально-селекционная теория Бернета появилась лишь в 1957 г. в австралийском "Научном журнале" под названием "Видоизменение теории Йерне о производстве антител с введением понятия клонового отбора".

По представлениям Бернета, вполне ныне разделяемым многими видными иммунологами, толерантность у эмбрионов возникает вследствие того, что молодые лимфоциты, способные дать иммунологический клон, перераздражаются избытком антигена. А поскольку в самом организме (возможно, в его тимусе) собственных антигенов более чем достаточно, то лимфоциты, потенциально способные ответить иммунитетом на свои же белки, попросту уничтожаются. Если в дальнейшем они и могут возникнуть вновь, то и тут они не способны по тем же причинам развиваться. Чужеродный антиген, введенный зародышу, воспринимается им как "свой" из-за его способности погасить соответствующий клон, а дальнейшее присутствие этого антигена в рожденном и развивающемся организме определяет длительность, стойкость толерантности.

Читателю, преодолевшему это не совсем простое, но необходимое разъяснение, мы предлагаем подумать — может ли в организме исходно существовать такое обилие родоначальных лимфоцитов, чувствительных ко всей мировой мозаике антигенов? Теоретически иммунологи рассчитали, что это возможно. Проследить за сделанным расчетом проще, чем предложить его.

Великое множество клеток, способных отреагировать на любой антиген, воздействующий на организм, обычно иллюстрируют примером образования антител. Как читателю уже известно, антитело — это крупная молекула глобулина, являющаяся тончайшим биологическим слепком с прихотливого рисунка антигенного рецептора. Антиструктура, античастица, биологический антипод... Антитела построены из двух типов белковых цепочек, первый тип называют тяжелым (в него входит порядка 350 аминокислот), второй — легким (немногим более 200 аминокислот). Затейливо переплетаясь, эти цепочки образуют многомерную пространственную структуру, а чтобы цепочки не распались, между ними пролегли весьма устойчивые особые дисульфидные мостики. Разрушить связи между отдельными фрагментами большой молекулы антитела, подвергнув ее тем самым препаративному анализу, удалось лишь двум биохимикам — англичанину Роднею Портеру и американцу Джеральду Эдельману. Наградой им за хитроумное изучение "анатомии антител" была Нобелевская премия по медицине 1972 г.

Далее перед автором стоит трудная задача расшифровать детали хитроумного строения специфической части молекулы антитела, которая ей позволяет взаимодействовать с одним, и только с одним из миллионов возможных антигенов. Но зачем дважды делать одну и ту же работу. Примером умения иммунологов иногда сложные вещи объяснять образно и доходчиво является описание, данное активному центру молекулы антитела учеником великого Бернета — также выдающимся австралийским ученым Г. Носселом. Вот оно: "Самой интересной частью молекулы антитела является комбинирующий участок (активный центр), который может быть изображен как мелкий кратер. Он является рабочей частью молекулы. Когда антиген и антитело соединяются, антигенная детерминанта проникает в этот кратер... Существует огромное множество мельчайших деталей, но антиген не ошибается в распознавании и связывании со своим антителом. Только 15 аминокислот образуют непосредственно комбинирующий участок, и все же эта маленькая область, составляющая 2% от целой молекулы, придает ей прекрасную специфичность и уникальную изменчивость... Эта область относится к обеим цепям. Если организму известно, как создать тысячу различных видов как легких, так и тяжелых цепей, то это может привести к образованию миллиона различных антител".

Итак, с помощью Носсела мы преодолели трудности, из которых следуют три важных вывода. Во-первых, не все антитело, а лишь его активный центр несет необходимую специфичность. Во-вторых, разнообразие антител (белков) регулируется не одним, а двумя генами (один ген для тяжёлых, другой — для легких цепей). Этим открытием иммунология вернула свой долг осенявшей ее генетике, в которой до этого властвовал закон "один ген регулирует синтез одного белка" (достойный пример взаимооплодотворяемости наук). И наконец, в-третьих, относительно небольшое число генов в вариациях может дать огромное число новообразованных белков (антител).

Казалось бы, ясно, откуда берется множество антител для разнообразной мозаики природных антигенов. Но вот вопрос: как образуются антитела на синтетические антигены, отсутствующие в природе. Возможность иммунитета к искусственным антигенам доказал еще в 30-х годах К. Ландштейнер. Ведь никогда ранее живые существа с подобными веществами не встречались, закладка клона против них биологически исключена. Значит, если предположить, что теория клонов справедлива для всех натуральных антигенов (к ним от рождения предсуществуют чувствительные антителообразующие клетки), то синтетические антигены служат для нее ахиллесовой пятой.

Читателю из предыдущего изложения уже известно, что последние события в экспериментальной иммунологии заставили думать ученых, что распознавание чужого происходит не иначе как через узнавание своего, измененного этим чужим. И если это окажется действительно так, то можно допустить, что существуют клоны лимфоцитов не к чужим, а к собственным антигенам. И задача этих клонов не реагировать на чужое, а быть толерантными к своему. Иммунологические ответы тех же клонов включаются в тех случаях, когда собственные блоки белков видоизменяются. Проиллюстрируем эту мысль примером.

Для упрощения представим, что в состав формулы антигенов тканевой совместимости организма входят не десять компонентов, а четыре (совсем недавно еще так и думали). Допустим также, что генотип (генетическая формула) данного организма, охраняемый лимфоцитами, состоит из букв, входящих в слово "ТРУД*. Под действием разных чужеродных антигенов может наблюдаться любое изменение букв этого слова:

"ПРУД" (изменилась первая буква),

"ТРУС" (изменилась последняя буква),

"ТРОС" (изменились третья и четвертая буквы),

"ПЛУТ" (изменились первая, вторая и четвертая буквы).

В этих условиях в иммунологическую реакцию включается тот или иной клон лимфоцитов, который ответствен за соответствующий участок (участки?) генетической формулы или за их последовательность. Качественно неодинаковая реакция возникает на варианты, отличающие слово "ТРУД" от слов "ТРУС", "ТРОС", "ТРАЛ", "ТОРС" и т. п.

Формирование клонов — генетически обусловленный процесс, реализующийся в эмбриональном периоде. Поэтому если на этой стадии эмбриона познакомить с какой-то чужой буквой, каковой, например, для русского алфавита служит английская буква J, то он не будет воспринимать ее чужой и создаст соответствующий, оберегающий ее клон лимфоцитов. В последующей жизни присутствие этого знака будет ему нужно для поддержания контролирующего его клона.

С теми тканями, с которыми в эмбриональном периоде лимфоциты эмбириона не имели прямого контакта, толерантности не устанавливается. Это относится к мозгу, семенникам, хрусталику глаза, отделенным от организма особыми барьерами (гемато-энцефалический, тестикулярный), препятствующими проникновению именно лимфоцитов к таким тканям. Зачем биология развития предусмотрела такую особенность для "забарьерных" тканей, пока неясно.

В свое время Ф. Вернет иллюстрировал размер информации, необходимой для создания множества лимфоидных клонов, пользуясь словами, в которых было не более 4 букв. Его пример выглядел подобным образом: "То know self from not self is a man need for life. In the womb it is laid down what is to be let live in the body... ets".

Нетрудно догадаться, что разнообразие сочетаний здесь практически неограниченно, так как для составления слов из четырех букв может использоваться любая из 26 букв английского алфавита. Но мы в своем примере исходим из того, что клоны лимфоцитов толерантны к своим антигенам, а разнообразие антигенной структуры ограничено десятью буквами генетического кода. В таком случае уместно сравнение с набором слов из 10 букв типа "Тот полиглот, кто готов лить пот как вол, вить логово как волк...". Нетрудно заметить, что вместо 10^8 гипотетических лимфоидных клонов, существование которых предполагал Вернет, в данном случае речь может идти о много меньшем числе контролирующих постоянство своего тела лимфоцитов (порядка 10^3 — 10^4 клонов).

Чем импонирует такой взгляд на клональное строение лимфоидной системы? Во-первых, тем, что клоны, следовательно, создавались в соответствии с антигенами совместимости, существующими в живой природе (т. е. процессы мутаций и клеточных дифференцировок происходили строго упорядоченно). Во-вторых, коль скоро существует связь между антигенами тканевой совместимости (гаплотипы, как строгий порядок чередования каждого гена или их сообщества — локусов), то усилиями клонов должен соблюдаться не только численный состав белков нашего тела, но и порядок их расположения. Наконец, отсюда становится более понятным разнообразие врожденных форм иммунологической реактивности — ответ клеточный или гуморальный, близкодействующий (аллогенная ингибиция) или дальний (антитела), в зависимости от силы и особенностей агента, повреждающего лик своего генотипа.

Правда, существует, как уже было сказано, предположение о том, что Т-лимфоциты на своей мембране несут двойные рецепторы, один к своим структурам, другой направлен против "чужого" (двойное распознавание). В этом случае, возможно, строение клонов будет более сложным, допускающим сочетание обеих упомянутых схем (клонов к "своему" и клонов к "чужому"). Возможно также, что клональное строение Т-клеток и Б-лимфоцитов различно, первые построены преимущественно по типу клонов к "своему", вторые — больше по типу реакции на "чужое". Здесь уместно повторить вслед за Бернетом: "Когда-нибудь мы поймём до конца, как рождается в филогенезе (эволюционном развитии видов. — В. Г.) гармоническое сочетание защитных и других процессов, протекающих в организме человека, настанет день, когда мы поймем и интимный механизм иммунитета". Сказано это было 20 лет назад, но, возможно, понимание — дело недалекого будущего.

Возвращаясь к вопросу, вынесенному в заголовок данной главы, следует признать, что мы до сих пор не знаем, пассивное ли состояние иммунологической толерантности (иммунитет молчит) или это состояние активное, когда ответ организма видоизменён до неузнаваемости. Согласно представлениям Бернета и Медавара, при толерантности иммунологической реакции на чужеродный антиген нет потому, что реагирующие клоны лимфоцитов отсутствуют или они неспособны размножаться. Но за прошедшие годы накопилось множество наблюдений, не согласующихся с этой догмой. Здесь упомянем лишь наиболее из них очевидные.

1. При толерантности в лимфатической ткани, например в лимфатических узелках поблизости от места приживления чужеродного трансплантата, происходят такие же характерные морфологические изменения, как и при отторжении чужой ткани. Продукция иммуноглобулинов клетками селезёнки толерантных животных может быть даже усиленной.

2. После утраты толерантности, как это было в опытах Бернета с цыплятами, животные реагируют на белок, к которому они были ранее инертными, усиленной реакцией. Следовательно, этот белок толерантным организмом был распознан, а реагирующие клоны лимфоцитов им не утрачены.

3. У животных с искусственно созданной толерантностью часто наблюдается парадоксальный эффект: трансплантат живёт, не разрушаясь, но лимфоциты этого же организма в пробирке уничтожают отдельные клетки трансплантата с удвоенной энергией.

Пытаясь объяснить явные несоответствия, учёные предлагали разные гипотезы для объяснения механизма создания толерантности. Наиболее популярные из них объясняли отсутствие реакции отторжения мобилизацией лимфоцитов-супрессоров (существованием иммунитета со знаком минуса) или появлением в сыворотке крови особых блокирующих факторов, нейтрализующих активность лимфоцитов против трансплантата. "За" и "против" каждой из этих точек зрения приводится много аргументов, споры вокруг феномена толерантности не стихают вот уже 30 лет. Эти споры весьма плодоносны, ибо расшифровка явлений толерантности — единственный путь к решению загадок трансплантации органов и тканей, а возможно, и к более дерзким помыслам медицины.

Иммунитет зарождает жизнь

Разгадка причин, благодаря которым плод огражден от реакции со стороны материнской иммунной системы, имеет первоочередное значение для понимания причин выживания всех млекопитающих.

Р. Томпсон

Одноклеточные организмы размножаются уже миллиарды лет, а многоклеточные всего 500 миллионов лет. Эволюция привела к тому, что защита плода стала "делом рук" иммунной системы. А может, это главное биологическое предназначение иммунитета? Чем мы несовместимее, тем лучше нашим детям. Парад сперматозоидов принимает яйцеклетка. Плаценте следует слагать оды.

Законы, стоящие у истоков зарождения жизни, обеспечившие ей постоянство, сделавшие её устойчивой и разумной, имеют все основания быть названными Великими Законами. К числу таких относится и закон размножения, воспроизведения себе подобных, который единственно сообщает живым формам свойство сверхустойчивости. Механизмы, которые обеспечивают размножение, в ходе эволюции и естественного отбора непрестанно совершенствовались, так как прогрессивное накопление генетических изменений предусматривало и более сложные формы передачи и сохранения их у потомства.

3,5 млрд. лет, как считают сейчас учёные, существует жизнь на нашей планете. Миллиарды лет, используя метод проб и ошибок, природа удовлетворялась самым простым методом размножения живого — простым клеточным делением. Немногим более 500 млн. лет назад, в кембрийском периоде палеозойской эры, появились беспозвоночные организмы — ракообразные, улитки, водоросли. Немногим более 300 млн. лет назад, в девонском периоде, на Земле возникли первые позвоночные — амфибии. Беспозвоночные размножались бесполым путём, когда новый дочерний организм возникал в результате деления материнского или отпочковывания от него. У позвоночных размножение начинает осуществляться половым путём, когда новый организм возникает после слияния двух половых клеток-гамет, мужской и женской, т. е. путём оплодотворения.

В чём состоит биологическое преимущество полового пути размножения перед бесполым? Ответ на этот вопрос дал ещё Чарльз Дарвин, который писал: "...Это заключается в той большой выгоде, которая проистекает от слияния двух несколько дифференцированных особей и, за исключением наиболее низко стоящих организмов, это возможно лишь при помощи половых элементов, так как, последние состоят из клеток, отделяющихся от тела, содержащих в себе зачатки каждой части организма и способных полностью сливаться друг с другом... Потомство от соединения двух различных особей, особенно если их прародители подверглись очень различным условиям, имеет огромное преимущество по высоте, весу, конституциональной силе и плодовитости над самоопылённым потомством каждого из родителей. И этот факт вполне достаточен для того, чтобы объяснить происхождение половых элементов, т. е. генезис двух полов".

В юрском периоде мезозойской эры (порядка 150 млн. лет назад) был преодолён рубеж, отделяющий ихтиозавров от млекопитающих, а первые плацентарные животные (насекомоядные), способные длительное время вынашивать зародыш внутри тела, появились в конце юрского периода мезозоя, т. е. около 70 млн. лет назад. Отдалённые обезьяноподобные предки нашего собственного вида Homo возникли около 10 млн. лет назад, но от питекантропов и неандертальцев путь к Homo Sapiens был ещё долгим. Если сравнить историю жизни на Земле с сутками, то плацентарные животные появились менее чем за полчаса до конца суток, предки человека всего за 3-4 минуты, а собственно человек — за считанные секунды до истечения полночи. Вот каков путь к самому совершенному воспроизведению.

Природа делала всё, чтобы защитить потомство, помочь ему выжить. При бесполом пути размножения это достигалось многочисленностью потомства. Во время эволюции наземных позвоночных произошло крупнейшее в эволюции событие — животные приобрели ряд приспособлений для развития яйца с зародышем вне водной среды. Эволюция стала происходить и на суше. С появлением яиц с зародышевыми оболочками отпала необходимость в личиночной стадии развития. Оплодотворение этих яиц, содержащих большое количество желтка для питания зародыша во время развития, стало внутренним. Появились (впервые у пресмыкающихся) и зародышевые оболочки: одна внешняя плодная (амнион), ограждающая зародыш от потери влаги и механических воздействий, другая — внутренняя (аллантоис), выстилающая каркас яйца изнутри и служащая для зародыша резервуаром обмена веществ. Достаточно прочная скорлупа защищала зародыш и в то же время была пористой, чтобы обеспечить к яйцу доступ кислорода и выделение им углекислого газа.

Дальнейшая эволюция происходит уже у млекопитающих, у которых яйцеклетки не выделяются из организма наружу, а задерживаются в нём на длительный период утробного развития. В этих условиях роль плодных оболочек неизмеримо возрастает, они, кроме прочего, принимают активное участие в обмене веществ между матерью и плодом, в его защите от материнского иммунитета, в подготовке материнского организма к родам. У клоачных организмов матки нет, зародыш у них задерживается в яйцеводе. Впервые матка как детородный орган в ряду развивающихся организмов появляется у сумчатых, но плаценты у них ещё нет, зародыши питаются секретом слизистых оболочек. В дальнейшем у плацентарных животных матка становится органом, приспособленным не только к защите и развитию плода, но и к выведению его наружу.

Рис. 16. Эволюция плаценты (от свиньи до человека)

Плацента (её ещё называют детским местом, или последом, потому что она рождается после плода) состоит из плодных оболочек и части материнской слизистой оболочки. Это хитроумное переплетение тканевых перегородок имеет свой цикл развития. Самая простая плацента у свиньи, бегемота, лошади, кита, здесь зародышевые оболочки лишь прилегают к стенке матки. У обезьяны и человека плацента — это тесно сросшиеся зародышевые и материнские пластинки, общая её толщина значительно меньше, так как созревание плода у более развитых организмов требует и более тесного контакта плода с матерью. Кровеносные системы матери и плода всегда независимы, их разделяют лишь клетки и оболочки плаценты (рис. 16).

Плацента регулирует обмен веществ между матерью и плодом, пропускает к плоду белки и минеральные вещества, задерживает токсические, вредные продукты. Через плаценту могут переходить от матери и защитные антитела, вот почему новорожденный имеет временную защиту против некоторых инфекций, с которыми он ещё не встречался, но встречалась его мать (дифтерия, скарлатина, оспа, полиомиелит). Но плацента не только пассивный фильтр, она является активно работающей железой, оберегающей своими гормонами развитие зародыша от лимфоцитов матери.

* * *

А сейчас, когда мы рассмотрели эволюцию защитных приспособлений при беременности, обратим внимание на одно совпадение". В филогенезе, истории биологических видов, разделение живых особей на половых и бесполых происходит у беспозвоночных кишечнополостных. У них же впервые в эволюционном ряду появляются специализированные клетки иммунитета — лимфоциты, здесь же отмечаются наиболее ранние реакции иммунологического отторжения трансплантатов. У первых представителей позвоночных — круглоротых (миксины) размножение начинает закономерно происходить половым путём, на этом же этапе у живых форм возникает тимус и система Т-лимфоцитов. По мере усложнения позвоночных их потомство количественно становилось всё малочисленное, но в эволюции позвоночных от рыб к млекопитающим отмечалось всё более сложное строение иммунной системы, а вместе с этим и способов защиты зародышей. Таким образом, отчётливая дифференцировка иммунной системы, появление тимуса и производных от него клеток, совпадает в эволюционном плане с появлением полового способа размножения, дифференцированный иммунный ответ присущ именно млекопитающим с продолжительным внутриутробным развитием потомства.

Иммунитет способствовал выживанию видов, но и эволюция животного мира способствовала совершенствованию иммунной системы. В удивительном парадоксе — чем дольше внутриутробное развитие, тем изощрённее иммунитет — не будет противоречия только в том случае, если иммунитет рассматривать как фактор способствующий, а не препятствующий беременности. Возможно, что именно совершенствование механизмов размножения способствовало развитию иммунитета, а первоочередное его биологическое назначение — продолжение жизни на Земле.

Случайно ли, что у человека — венца развития биологической жизни беременность длится девять месяцев, а иммунитет представлен самой сложной системой с прямыми и обратными связями. У крыс и мышей беременность длится 3 недели, у кроликов — 4 недели, у кошек — почти 2 месяца, у зайцев — 2,5 месяца, коров и львов — 4 месяца, у лошадей около 5 месяцев, у человекообразных обезьян — до 8 месяцев. Образно пишет академик АМН СССР А. Г. Кнорре: "Девять долгих и трудных месяцев вынашивает мать будущего человека в своём организме, обеспечивая ему все необходимые условия для развития, прежде чем младенец станет способным вести существование вне её организма, и то лишь при условии нескольких месяцев кормления, длящегося годами заботливого ухода. А эти девять месяцев внутриутробного развития в свою очередь отражают в себе сотни миллионов лет эволюции органического мира, поскольку, естественно, такой сложный процесс, как формирование человеческого организма, мог возникнуть в природе лишь как результат длинного ряда последовательных этапов филогенетической истории".

* * *

Индивидуальное развитие организма начинается с момента оплодотворения материнской яйцеклетки сперматозоидом, открытым впервые А. Левенгуком в 1677 г. А в 1881 г. бельгийский биолог Эдуард ван Беденен обнаружил поразительный факт: половые клетки содержат вдвое меньше хромосом, чем иные клетки тела. Даже самая твёрдая клетка нашего тела — клетка зубной эмали имеет диплоидный (двойной) набор хромосом, а гаметы гаплоидны, т. е. несут половину хромосом. Сливаясь в акте взаимного оплодотворения, они снова дают диплоидную клетку — зиготу (от греч. zyqota — спаренная колесница), из которой и развивается зародыш со всем своим будущим клеточным обилием. Но именно потому, что зародыш поровну наследует генетический фонд родителей, он не является в генетическом отношении идентичным ни матери, ни отцу. Значит, зародыш всегда генетически наполовину чужд материнской колыбели.

Техника сегодняшних экспериментов позволяет уловить антигены тканевой совместимости на уровне одной-единственной клетки или её делящихся потомков. Таким микроиммунологическим анализом антигены тканевой совместимости были обнаружены на сперматозоидах и яйцеклетке, ещё не вступивших в контакт. Но вот что особенно интересно, что наиболее полноценное оплодотворение наступало тогда, когда пять букв таких антигенов на яйцеклетке полностью отличались от пяти букв сперматозоида, т. е. имела место, как говорят генетики, полная гетерозиготность. Если в искусственных условиях соединить яйцеклетку с разными в генетическом отношении сперматозоидами, но полученными от представителей одного с нею биологического вида, то преимущество в оплодотворении будет иметь та мужская гамета, которая наименее совместима с женской по тканевым антигенам. Возможно, что имеет место не чисто количественная несовместимость, а различие по строго определённым антигенам, тогда потомство будет обладать тем, что биологи называют гибридной силой. Но деталей этого объединения мы пока не знаем. В дальнейшем на стадии 16-32 клеток у дробящейся зиготы (это клеточное содружество называют бластоцистой) обнаруживают и материнские, и отцовские антигены совместимости.

Свойство к объединению сходных по биохимическому строению, но противоположных по пространственной конфигурации веществ называют комплементарностью. Антитела, например, комплементарны к антигену. Молекула ДНК, впервые описанная в 1953 г. Д. Уотсоном и Ф. Криком, содержит две комплементарные цепочки, состоящие из отдельных нуклеотидов. Каждая пара нуклеотидов из соответствующего звена двойной спирали соединена комплементарностью пуриновых и пиримидиновых оснований. Отдельные аминокислоты цепочек имеют также сродство друг к другу — аденин (А) с тимином (Т), а гуанин (Г) с цитозином (Ц). Цепь с последовательностью нуклеотидов ТЦЦГТА соединяется с цепю АГГЦАТ; этот механизм, основанный на комплементарности, позволяет клетке синтезировать точные копии молекул ДНК, несмотря на сколь угодно большое число клеточных делений. У учёных сегодня складывается впечатление, что всё живое на Земле своим возникновением обязано комплементарности, которая изначально была присуща составным частям нуклеотидов, способных образовывать пары друг с другом.

Не так ли обстоят дела и в том, что касается слияния половых гамет? Для полноценного зачатия мужские и женские гаметы должны принадлежать представителям одного вида (уже хотя бы потому, что число хромосом в клетках представителей разных видов неодинаково), но в то же время они должны существенно отличаться друг от друга по "кирпичикам" индивидуальности, т. е. белкам тканевой совместимости. Когда в редких случаях межвидовое оплодотворение всё же происходит, то их потомство оказывается неспособным размножаться.

Мул представляет собой гибрид осла и лошади. Он характеризуется замечательной гибридной силой и поэтому с незапамятных времён используется человеком в качестве вьючного животного, отличающегося большой выносливостью. О мулах упоминается в "Илиаде" Гомера (т. е. за 850- 800 лет до н. э.), а также в древних литературных памятниках Китая. Однако мулы не могут самовоспроизводиться, поскольку животные обоих полов стерильны. И это объясняется не отсутствием половых гормонов или полового влечения, а лишь трудностями, возникающими при объединении хромосом осла (31 хромосома) с таковыми лошади (32 хромосомы).

Вряд ли положение о плохих исходах близкородственного скрещивания нужно иллюстрировать примерами, все знают о печальных исходах браков кровных родственников. Кроме того, вспомним из главы об индивидуальности, что одинаковость антигенов тканевой совместимости (монозиготность) часто ведёт к ...раку.

И есть в этом вечном стремлении природы все, казалось бы, несовместимое перемешивать и совмещать грандиозно правильное решение. И не только потому, что иначе бы мир разделился на умных красавцев и глупых уродов, но, главное, потому, что всякий вид биологически устойчив тогда, когда особи, входящие в его состав, максимально разнообразны, когда из популяции вытеснена унылая единообразность. Такой вид — баловень эволюции.

В единственном естественном примере трансплантации — беременности природа соединила несовместимые генетические особи, в то время как при искусственной трансплантации учёные стремятся найти максимально совместимого донора и реципиента. Медикам здесь есть о чём подумать...

* * *

Есть одна интригующая загадка в созревании половых клеток внутри организма: гаметы находятся вне пределов досягаемости Т-лимфоцитов собственного организма. Яйцеклетка, только что родившаяся из яичника, уже окружена непроницаемой прозрачной оболочкой, так называемой зоной пеллюцида. Сперматозоиды созревают в глубинах семенных желез, укрытые несколькими эластичными оболочками от вездесущих лимфоцитов крови и тканевой жидкости. Если целостность такого барьера нарушить, то развивается аутоиммунная реакция против своих же спермиев, в результате организм теряет плодовитость. Зачем же организму прятать гаметы от какого бы то ни было контакта с клетками иммунной системы? Определённого ответа на этот вопрос пока нет, но можно думать, что генетическое и иммунологическое отличие клеток — носителей будущей жизни от остальных клеток организма может объясняться уже описанными дифференцированными антигенами и даже их гаплоидностью (хромосомной неполнотой). А уже этих отличий достаточно, чтобы Т-лимфоциты осуществили близкодействующее дозорное действие (аллогенная ингибиция) и истребили фонд будущей жизни.

Воображение учёных не раз поражал такой факт: для оплодотворения одной яйцеклетки, созревающей попеременно то в правом, то в левом яичнике через определённые промежутки времени, нужно более 100 миллионов сперматозоидов. Собственно, оплодотворяет яйцо один спермий, но неужели природа допустила такое излишество, многократно подстраховав этого единственного исполнителя? Излишеств в природе нет, если уменьшить количество клеток или просто разбавить концентрацию клеток в сперме в 20 раз, оплодотворения не произойдёт.

Ещё в извитых канальцах семенников сперматозоиды приобретают ядро, занимающее почти весь объём головной части спермия (впереди него расположен лишь малюсенький пузырёк — акросома), срединную спираль из митохондрий, снабжающих быстродвижугцуюся клетку энергией, и концевую нить, извивающуюся и позволяющую сперматозоиду двигаться против тока жидкости. В головке спермия упакован весь набор хромосом, остальная часть — тело и хвост представляют по-существу ступени для доставки головной части к месту назначения — яйцеклетке. Ещё в семенниках сперматозоид одевается оболочечным антигеном, очень напоминающим специфический секрет маточных желёз женского организма, своеобразный "маскировочный халат", спасающий жизнь клеток во время их путешествия по женскому половому тракту.

Сразу после попадания сперматозоидов в женские половые пути начинается их массовая гибель, поднимаясь все выше по направлению к маточным трубам, сперматозоиды оставляют по пути братские могилы своих собратьев (их даже образно именуют сперматотеками). Это не бессмысленная гибель, так как погибающие клетки продуктами своего распада способствуют достижению цели избранникам. В сперме и внутри каждой её клетки сконцентрированы естественные иммунодепрессивные продукты, нужные для долгой жизни этих удивительно приспособленных клеток в чуждой им среде (яйцеклетка живёт всего 8-10 часов, а сперматозоиды в женских путях переживают до 3 суток!).

По ходу движения армии сперматозоидов к желанной цели происходит естественный отбор наиболее приспособленных для создания новой жизни особей. Ещё не достигнув яйцеклетки, оставшиеся сперматозоиды сбрасывают оболочечный антиген, как бы разрывая на груди рубашку (этот важнейший процесс приобретения спермием своего "антигенного лица" называется капацитацией), и бросаются в последнюю отчаянную атаку на яйцеклетку. Ожидающая их яйцеклетка не остаётся безучастной к этой гонке за жизнь, она выделяет растворимый продукт, который заставляет взорваться акросомный пузырёк впереди головки сперматозоида. В свою очередь содержимое акросомального пузырька делает более податливой непроницаемую оболочку яйцеклетки, гаметы незримо помогают друг другу соединиться воедино. Почти 1/300 часть выживших спермиев, приблизившись к ждущей яйцеклетке, устраивают вокруг неё последний танец, пока, наконец, к одному из них она, как выпяченные уста, не выдвинет отросток мембраны, после чего и происходит вечное слияние двух противоположностей в единое целое. Само взаимодействие гамет в акте оплодотворения происходит по принципу соединения антигена с антителом (т. е. по уже известной нам формуле "ключ + замок", с лёгкой руки немецкого биохимика Э. Фишера вот уже более полувека странствующей по страницам биологических сочинений).

Как мы видим, весь непродолжительный, но богатый событиями период соединения Её с Ним насыщен достаточно противоречивыми иммунологическими настроениями. И Он и Она созревают в глубинах своего организма, укрывшись на семь замков от клеток иммунной системы. Он даже одевает антигенную одежду, сходную с женской. Уже по пути к Ней Он окружён защитными доспехами собратьев и родной среды. Несмотря на такое иммунологическое хамелеонство, Она ждёт только такого избранника, который вовсе не схож с нею самою. В решительный момент Он показывает свою индивидуальность, и если Она убеждается в правильном выборе, то следует обмен растворимыми курьерами, готовящими почву, затем Она и Он касаются друг друга, и вскоре осуществляется брачный союз по всем правилам иммунологической регистрации.

Природа многозначительно разделила мужскую и женскую половые клетки всем расстоянием репродуктивного тракта, поместив яйцеклетку на одном полюсе, а сперматозоиды — на диаметрально противоположном. Даже у простейших организмов, у которых контактное оплодотворение происходит в морских пучинах, присутствие большого избытка мужских гамет по сравнению с женскими служит необходимым условием успешного размножения. Тем более важен этот момент у млекопитающих, где от мужских гамет требуется не только количественное превосходство, но и высокая жизнестойкость. По пути к яйцеклетке сперматозоид воистину должен свершить "тринадцать подвигов Геракла",

Несколько часов новоявленная клетка остаётся на месте, а затем плавно трогается по направлению к материнскому укрытию — матке. Путь туда отсрочен несколькими днями, и хотя депрессорные вещества выделяются во всё время торжественного шествия зиготы, антигены тканевой совместимости отцовского происхождения на этой стадии не спешат заметно проявиться. Как бы гостеприимная материнская утроба не "передумала" в последний момент и не рассосала слияние с чужаком. Через неделю человеческий эмбрион уже укрывается в матке, где начинаются процессы создания ранней плаценты (трофобласта), у такого эмбриона уже легко обнаруживаются генетические маркеры и матери, и отца. Чужеродность эмбриона распознаётся достаточно легко!

* * *

Стало привычным в специальной литературе встречать определение беременности как "иммунологического парадокса". При этом имеется в виду способность несовместимого эмбриона расти и развиваться, несмотря на тесную связь с грозной иммунологической армадой матери...

Процесс подготовки женского организма к беременности начинается ещё до оплодотворения. Уже созревание яйцеклетки и выход её из яичника сопровождается усиленным выбросом надпочечниками гормонов антииммунного назначения. В беременном организме тимус временно теряет активность и даже уменьшается в размерах (у мышей до 70%). При прохождении оплодотворённого яйца через яйцевод к матке сохранность эмбриона обеспечивается иммунодепрессорными продуктами материнского и отцовского (из разрушенных сперматозоидов) происхождения. Когда крохотный эмбрион прикрепляется к стенке матки, постепенно погружаясь в глубь её слизистой оболочки, защитная прозрачная оболочка оказывается рассосавшейся, а защитную функцию начинает выполнять сферическая многоклеточная масса — плацента. Первые недели внутриутробного развития, как уже говорилось выше, оказываются периодом активного формирования защитных внезародышевых образований. Достаточно сказать, что через два месяца беременности, когда плацента занимает почти треть внутренней поверхности матки, длина эмбриона составляет лишь 4 см, а его вес — 2,5 г. Сначала предпринимаются все меры безопасности, и лишь после этого начинается развитие собственно зародыша.

Внутри плаценты возникает слой специальных фибриноидных клеток, нейтрализующих любую иммунологическую агрессию, будь она связана с лимфоцитами или растворимыми антителами. Но плацента — это не только механический барьер, она же вырабатывает и многочисленные вещества, поступающие в кровь и способные затормозить все проявления иммунитета. К таким естественным иммунодепрессорам относятся и гормоны (хорионический гонадотропин, эстрогены), и иные белки (альфафетопротеин, глобулин зоны беременности и т. п.). Если бы мы научились хотя бы отдалённо копировать способность плаценты осуществлять иммунологический "таможенный досмотр", то уже сегодня пересадка органов и тканей стала бы на качественно иной научный уровень.

Сама по себе плацента, по-видимому, обладает определённой иммунокомпетентностью. При пассивном переносе облучённому несовместимому реципиенту клетки плаценты наносят тому иммунологические повреждения (РПТХ), а у тимэктомированного совместимого животного они усиливают иммунитет. Эти клетки ограничивают переход к плоду от матери не только клеток крови, но и тканевых элементов материнской опухоли, если таковая имеется. Способность клеток плаценты давать начало колониям новых лимфоцитов в селезёнке облучённого совместимого реципиента делает их похожими на стволовые клетки. Можно быть уверенным, что эти свойства плацентарной ткани скрывают в себе большие возможности для заместительной, а возможно, и противораковой биотерапии.

Но было бы неверным думать, что развитие эмбриона совершается на фоне иммунологической безучастности (толерантности) матери, что никакого иммунитета к плоду нет. Экспериментаторы были весьма озадачены, когда оказалось, что вне организма клетки эмбриона легко распознаются лимфоцитами крови матери как чужие и по отношению к ним осуществляется безжалостный акт возмездия (к клеткам своего же плода!). Однако всё стало на места, когда к обезумевшим Т-клеткам матери добавили каплю сыворотки крови, лимфоциты тут же стали послушными и поубавили свой воинственный пыл. Поскольку эффект подавления иммунитета сывороткой напоминал блокаду рецепторов иммунных лимфоцитов, их ослепление, эти вещества, недолго думая, и назвали блокирующими факторами. Стоит задуматься, почему и как блокирующие факторы появляются в крови уже через несколько дней после оплодотворения, когда плаценты ещё нет.

При беременности заметно увеличиваются лимфатические узлы, окружающие матку, что никак не согласуется с отсутствием ответной реакции на антигены плода. Наконец, в последнее время были разработаны в клинической практике реакции, основанные на эффекте растворимых медиаторов лимфоцитов и указывающие на повышенную чувствительность будущей матери к белкам собственного эмбриона.

Удивительна та "исходная дальновидность", которую природа проявила уже в прологе многоактной жизненной драмы, создав хитроумную систему иммунологических взаимоотношений между родительской особью и её потомством. Не допуская развития разрушительных реакций отторжения, или отложив их на период родов, материнский организм тонко чувствует генетические отличия своего же плода и незримо сигнализирует об этом. Мы уже знаем, что раньше других органов у растущего плода начинает функционировать тимус. Ещё в начале XIX в. знаменитый французский естествоиспытатель Жорж Кювье утверждал, что путь к совершенствованию органа лежит через упражнения и переупражнения. Если бы мать не имела информации об антигенах плода, она не стимулировала бы упражнениями его иммунную систему. Развития без системы обратных связей, как мы уже знаем, быть не может. При всём желании человек сам с собой в волейбол не сыграет. Реакция на HLA-антигены плода — это своеобразная "подача мяча", в ответ на которую эмбрион мобилизует свою защиту. Таким образом, невосприимчивость к эмбриону выступает побудительной силой его развития, стимулом его созревания.

Анализ беременности под углом зрения активного иммунитета матери имеет не только теоретическое значение. К сожалению, не столь уж редко акушеры наблюдают так называемое привычное невынашивание беременности, когда плод рождается прежде времени (самопроизвольный аборт, выкидыш) и оказывается нежизнеспособным. В 1969 г. мы в поисках возможности помочь женщине, у которой предыдущие 18 беременностей завершались выкидышами, предприняли ей пересадку на предплечье маленького кусочка кожи, взятого от мужа. Если бы иммунитет к плоду в таких случаях был усилен, следовало бы ожидать неудачи от подобного вмешательства. Но женщина родила здорового ребёнка. Пересадка кожи была взята на вооружение во многих родовспомогательных учреждениях страны. По-видимому, необходимо преодолеть имеющееся рутинное представление о фатально вредном действии иммунитета к антигенам плода, чтобы именно на пути иммуностимуляции искать полезные решения. По крайней мере, известно, что при многих токсикозах, и особенно при самой их опасной форме — эклампсии, когда так омрачено ожидание счастливого материнства, иммунитет молчит. У таких женщин не вырабатываются ни антитела, ни иммунные лимфоциты. Принятие качественно новых решений в таких случаях — дело оправданное, а ортодоксальность перерастает в грустный парадокс...

Незадолго до нормальных родов вместе с повышением тонуса мускулатуры матки до сих пор сдерживаемый иммунитет беременной женщины преображается. Куда деваются лимфоциты-супрессоры и блокирующие факторы? В крови женщины, готовящейся стать матерью, появляется всё больше активных медиаторов, мобилизующих скованные до того Т-клетки. Одновременно с тем усиливается синтез особых веществ — простагландинов.

Выделенные впервые около 50 лет назад докторами Голдблатом (Англия) и Ван Эйлером (Швеция), простагландины, как считают, наделены самой высокой биологической активностью среди всех веществ, которые сейчас известны науке. Они, как и витамины, обозначаются буквами А, В, С и т. д. Особое значение в наступлении родовой деятельности имеют простагландины Е, которые высвобождаются при усиленных нагрузках и растяжении тканей, в частности стенки матки. Поразительная способность этих агентов превращать иммунологически нейтральный организм в аппарат энергичного отторжения своего же плода, выношенного с удивительным долготерпением в собственной же утробе, должна дать пищу для размышления онкологам. Да, беременность может явиться не только загадкой, но и разгадкой иммунологических тайн!

Искусство побеждать

Лишь крайности придают миру его цену, лишь средний уровень — устойчивость.

Поль Валери

Жизнь без болезней — мечта фантастов. Оспа расстреляна иммунологическими снайперами. Микробы вынуждены менять среду обитания. В лекарственный век можно разучиться выздоравливать. Умение восстанавливать самого себя. Аллергия и рак — болезни новой цивилизации. Иммунитет нужно уважать и изучать, тогда мы продлим свой век.

Сколько существует человечество, столько оно страдает от различных болезней и мечтает победить их знаниями и умением. Люди освоили ледяной материк, проложили космические трассы, опустили батискафы на морское дно, сделали фотопортреты мельчайших вирусов и научились вшивать в тело бактерии инородный для неё ген, но они не искоренили и никогда полностью не ликвидируют болезней. Успехи медицины продлили средний срок человеческой жизни до 70 лет, хотя ещё в начале XIX в. этот срок не превышал 45 лет. Решающую роль в таком скачке сыграли победы человечества над опустошительными инфекциями, победы, сделанные иммунологическим оружием. Но на смену одним недугам приходят другие, или старые болезни рядятся в новые одежды, происходит своеобразный исторический дрейф болезней, что побуждает медицину к новым поискам и вечному анализу. Как говорили в старину: "Кто не подводит итогов, того итоги могут подвести"...

* * *

1980 год останется вехой в истории медицины как год всеобщей победы человечества над оспой. Искоренило эту болезнь — которой раньше болели 60 человек из 100 — международное сообщество врачей иммунологов-инфекционистов.

Борьба с оспой показательна во многих отношениях. Оспа — одна из самых древних инфекционных болезней, упоминания о ней встречаются в ранних папирусах Древнего Египта за 3700 лет до н. э. В VI в. н. э. оспа проникла в Европу и сразу погубила больше жизней, чем последующие кровопролитные сечи крестоносцев. В XV — XVI вв. эта болезнь была завезена в Россию, "чуме подобной оспой" звали её в народе за способность во время одной эпидемии уносить тысячи и даже миллионы жизней. В отдельные годы в Европе заболевало оспой 10-12 миллионов человек, и у ещё большего числа людей она оставляла страшную по себе память безобразными рубцами и глухотой. При появлении оспы правило тех времён гласило: "fuge, recede, redi" — "беги, отступай, уходи".

Пожалуй, именно на примере оспы в практику борьбы с болезнями входили иммунологические принципы, хотя, естественно, никакого понятия об иммунитете в те времена не существовало. Просто издавна было подмечено, что повторно люди оспой не болеют. Поэтому в Древней Индии, Китае и других странах Востока применяли разные способы, чтобы "обмануть" болезнь прививками, т. е. введением здоровым людям капелек оспенной жидкости или подсохших корочек от больных. В одной из древнейших санскритских книг "Сактайа Грантхам", датированной I в. до н. э., так была описана процедура прививки оспы: "Возьмите на кончик ножа содержимое гнойника, введите его в руку человека и смешайте с кровью. Начнётся лихорадка, но болезнь пройдёт очень легко и не может внушать никаких опасений". Поразительно, но рецепту 21 век!

В 1718 г. леди М. Монтегю — жена английского посла в Константинополе сначала испытала оспопрививание на своём сыне, а затем, вернувшись в Лондон, повела борьбу за признание этого метода в Европе. Метод, казавшийся современникам богохульством, был сначала испытан на шести осуждённых в Ньюгейтской тюрьме, но получил окончательное признание лишь после того, как ...принцесса Каролина позволила привить оспу двум своим дочерям.

Русская императрица Екатерина II, напуганная смертью от оспы 15-летнего императора Петра II, в 1768 г. вызвала из Англии врача Дисмодаля, с тем чтобы он "для примера" предохранил от оспы царственных особ. В благодарность за успешную прививку её и юного наследника престола Павла Петровича Екатерина пожаловала врачу состояние, а больного мальчика, от которого был взят оспенный материал, возвела в дворянский ранг и повелела ему зваться Оспенным. День 21 ноября российский сенат поспешил объявить в честь этого ежегодным народным праздником.

Метод прививок, названный вариоляцией (от англ. variola — оспа), хотя и послужил решающим фактором прироста населения в Европе в конце XVIII в., не был лишён недостатков. Вызванная им болезнь не всегда протекала безобидно, бывали и смерти от прививок. Но уже в те времена люди обратили внимание на то, что у коров случается оспа, а заразившиеся от них крестьяне болеют легче, болезнь у них подчас ограничивается только руками ("оспенные узелки доильщиц коров").

В 60-х годах XVIII в. врачи Соттон и Фьюстер сообщили Лондонскому научному обществу, что прививка человеческой оспы людям, болевшим коровьей оспой, не вызывает у них развития заболевания. Учёные пропустили новость мимо ушей. Об этом же говорила статья в медицинском журнале города Геттингема, которую её автор скромно подписал "Старинный хозяин". Менее чем через 20 лет выяснилось что инкогнито постеснялся... бессмертной славы.

Английский врач Эдуард Дженнер, практиковавший некоторое время в Глочестершире и знавший об оспе пастухов и скотоводов, провёл несколько подготовительных опытов, а 14 мая 1796 г. решился на публичную демонстрацию. В присутствии скептически настроенных коллег он ввёл в царапину на руке 8-летнего мальчика Джеймса Фиппса содержимое оспенного нарыва от крестьянки Сарры Нелмс, незадолго до того заразившейся коровьей оспой. В последующие дни ребёнок перенёс лёгкое недомогание. А 1 июля был проведен решающий эксперимент: того же мальчика Дженнер заразил оспой человека. Заболевания не последовало ни вскоре за тем, ни после повторного заражения. Метод Дженнера, позже названный вакцинацией (от лат. vacca — корова), совершил триумфальное шествие по всем континентам; в течение первых двух лет против оспы было привито уже более 10000 людей, а вскоре в развитых странах оспопрививание было внедрено правительственными декретами.

Понадобилось немало времени, чтобы искоренить эпидемии оспы, но даже в середине нашего века в мире регистрировалось несколько сотен тысяч случаев этой болезни. В 1967 г. решительную борьбу с оспой повела Всемирная организация здравоохранения (ВОЗ). К этому времени очаги болезни существовали в 43 странах, недостаточно обеспеченных медицинской помощью. Было установлено, что страна может считаться свободной от этой болезни только через два года после последнего случая заболевания. Около 20 стран под эгидой ВОЗ создали единый центр по борьбе с оспой. В странах, где оспа ещё не отступила, работали международные медицинские отряды. 22 октября 1977 г. заболел оспой последний человек, им оказался 23- летний сомалийский повар Али Маалин. В 1979-1980 гг. новых заболеваний оспой зафиксировано не было, длинный печальный список жертв этого грозного недуга закрылся. Но навсегда ли?

* * *

В 70-х годах в дебрях Африки был зарегистрирован уникальный случай заболевания оспой ребёнка, не имевшего контактов с больными. Виновником этой странной формы оспы оказался вирус... обезьян. Уже давно были известны разновидности вируса оспы — лошадиный, овечий, коровий (последний использовался для вакцинаций), и вот теперь — обезьяний. В отличие от прочих обезьяний вирус оказался весьма опасным для человека, картина заболевания очень напоминала таковую при натуральной оспе, только степень заразности нового вируса была заметно слабее. К вирусу обезьян оказались чувствительными и грызуны, которые могут служить естественным резервуаром для этого возбудителя, а поэтому будут являться переносчиками инфекции. Медики вновь обеспокоились, уже в 1980 г. ВОЗ объявила новую программу изучения свойств теперь уже обезьяньего вируса оспы.

Считалось, что вирус натуральной, человеческой оспы, к которому чувствительны 100% людей, возник в процессе эволюции в результате адаптации к человеку возбудителей оспы животных. Человек, объявивший крестовый поход на вирус оспы, поставил его перед необходимостью найти естественные, очаги спасения. А, как известно, вид, находящийся под угрозой вымирания, начинает особенно активно размножаться, попирая все нормы воспроизведения, присущие ему в спокойной фазе. Из биологии млекопитающих известно, что резкое уменьшение численности особей какого-либо вида приводит к преимущественному рождению женских форм, которые, в свою очередь, дают увеличенный приплод. Занятые проблемами эволюции макроорганизмов, мы ещё очень мало знаем приспособительную эволюцию микробов. За какие-нибудь 50 лет мы вырвали у микропаразитов привычную среду их обитания — клетки человеческого организма. Но как изменился неприятель, какой новой атакой и с какой стороны грозит он нам, мы не знаем. А человечество не имеет права не быть дальнозорким...

Несмотря на то что прогресс науки несомненно увеличивает общий потенциал здоровья населения, сбрасывать со счётов приспособляемость микроорганизмов, которая может обернуться повышенной их болезнетворностью, нельзя. Прав академик АМН СССР О. В. Бароян, говоря, что, лишь встав на "точку зрения микроба", виновного в болезни, можно понять и его происхождение, и эволюцию, а также наметить наиболее быстрые и экономически приемлемые способы ликвидации болезней. Дальновидно поступила и ВОЗ, сократившая объём производства в мире противооспенной вакцины, но не ниже того её запаса, который бы позволил в случае нужды одномоментно привить 200 млн. людей. Термин "окончательная ликвидация оспы" ещё требует выдержки.

* * *

Медики могут назвать не одно инфекционное заболевание, которое за последние 20 лет собирались "сдать в архив" (или в музей истории медицины). Уменьшение числа заболевших данной болезнью людей очень хотелось принять за последние вспышки агрессивной активности микроба — её возобудителя. Но болезни снова возвращались в обновлённом виде. Несмотря на то что ещё в конце прошлого века неутомимый русский микробиолог В. А. Хавкин создал противочумную вакцину, а пионеры вакцинации Луи Пастер и Роберт Кох ещё в XIX в. удачно начали искоренять холеру, стереть эти заболевания с лика земли полностью не удалось. Существует большой смысловой водораздел между понятиями ограничить (или ослабить) болезнь и искоренить её. Применительно к инфекциям искоренение болезни означает биологическое уничтожение возбудителя, т. е. искусственное упразднение вида, даже видов живых организмов. А последнее означает неизбежное нарушение равновесия в природе и соотношения между высокоразвитыми существами и самыми простейшими. Последствия такого изменения могут быть катастрофическими.

Когда мы рассуждаем о печальных результатах загрязнения рек сточными водами современных промышленных объектов, когда мы поднимаем голос в защиту от истребления вымирающих редких животных, мы не только руководствуемся гастрономическими или эстетическими соображениями. В таких случаях мы хорошо понимаем, что нарушение экологического баланса приведёт к ещё большим бедам. Но в понятие экологического равновесия должны быть включены и паразитирующие микроорганизмы, как бы это ни казалось неприемлемым ревнителям чистоты. "О, братья — человек, бацилла, тигр, гвоздика...", — писал поэт Валерий Брюсов. Человечество должно уметь ограничивать болезнетворные силы микроба, но оно должно быть и расчётливо мудрым; опустевшее место в экологической нише может быть заполнено иным опасным паразитом с неизвестными ещё нам свойствами. Оттеснение неприятеля лишь побуждает его изменить тактику. Восточная пословица гласит: "Когда пыль рассеется, ты увидишь, едешь ли ты на лошади или на осле".

В 1976 г. в одном из отелей г. Филадельфии (США) было зарегистрировано новое и неизвестное доселе заболевание типа скоротечной тяжёлой пневмонии, от которого в краткий срок погибло множество людей. В связи с тем что впервые болезнь была отмечена у ветеранов войны, собравшихся на ежегодный съезд, её назвали "болезнью легионеров". С тех пор вспышки этой непонятной для экспертов молниеносной болезни были зарегистрированы ещё несколько раз как в Америке, так и в Европе.

Общеизвестна изменчивость вируса гриппа, который отличается год от года, но каждые 10 лет претерпевает существенные перемены. За последние 30 лет эксперты ВОЗ выделили так называемые "бангкокский", "гонконгский", "русский", "лондонский", "бразильский", "японский", "австралийский" варианты вируса гриппа. Именно это умение вируса каждый раз менять свои свойства осложняет борьбу с ним.

Борьба с возбудителями инфекций началась всего 100 лет назад. Орудиями этой борьбы явились иммунологические препараты — ослабленные культуры возбудителей болезни (вакцины) и готовые антитела против данного микроба (иммунные сыворотки). Веками отработанный механизм невосприимчивости к микробам, создаваемый во время болезни и медленного выздоровления, оказался вытесненным новой скорой биологической конструкцией — имитацией болезни. Человечество подавило жизнедеятельность и циркуляцию многих невидимых врагов, записав в свой актив победу над многими инфекционными заболеваниями.

Но не будем закрывать глаза и на другую сторону этой проблемы. В XX веке, благополучном с точки зрения инфекций, невидимое дотоле распространение получили рак и аллергия. И не только потому, что увеличилась средняя продолжительность жизни людей. Следует сказать, что наступление на микробов шло по двум направлениям — вакцинации населения и повсеместного применения сильных антимикробных лекарств, прежде всего антибиотиков и сульфаниламидных препаратов. Поэтому и изменение лика инфекций следует воспринимать как общий итог этих воздействий. Общеизвестно, что в ходе этой борьбы возникли штаммы микробов, не только не чувствительные к лекарствам, но даже нуждающиеся в них (!).

Сегодня привыкание микробов к лекарствам, обмен бактерий генетической информацией биологи могут видеть в электронном микроскопе. Вот одна бактериальная клетка, обладающая иммунитетом к антибиотикам, приблизилась к своей соседке и протянула ей выпяченную стенку, как трубочку. Туда соскользнула плазмида — маленький отрезок ДНК в виде колечка. Кроме всего прочего, в этой крохотной структуре, свёрнутой в колечко, записана формула устойчивости к антибиотику. Моментальная передача заветной тайны или просто обмен генетической информацией позволяет микробам в высшей степени оперативно приспосабливаться к меняющимся условиям существования.

Активная лекарственная борьба с микробами и столь же яростное их сопротивление ядовитым продуктам незримо развернулись в человеческих организмах двух последних поколений, которые стали свидетелями и "местом действия" успехов химиотерапии. Наши предки не чесались от шерсти домашних животных, не чихали под липовый цвет. А ныне искажённая чувствительность и необъяснимые подчас реакции стали уделом и взрослых, и, что особенно печально, юных жителей планеты.

Истинным шквалом обрушились на медиков как сугубо аллергические болезни — бронхиальная астма (она сейчас встречается в 4 раза чаще, чем туберкулёз лёгких), упорный непростудный насморк, воспаления суставов, кожные сыпи, так и болезни, осложнённые аллергическими проявлениями. Врачи все с большей тревогой отмечают: изменился классический характер течения многих болезней — бронхитов, катаров, пневмоний, желудочно-кишечных и даже сердечных недугов. В борьбе с ними уже не всегда помогают те чудодейственные лекарства, которые ставили на ноги подобного больного лет 15-20 назад. Всё осторожнее приходится быть врачам в рекомендации лекарственных препаратов, многие из них сами становятся причиной аллергических страданий. Парадоксально, но бесконечно расширившийся ассортимент медикаментов не облегчил, а зачастую затруднил специалистам выбор радикально действующего средства. Было подсчитано, что в 1967 г. количество названий лекарственных средств равнялось 26000, в 1971 г. их было уже более 40000, а к 1975 г. оно приблизилось к 50000. За каждые 8 лет число лекарств удваивается, а ведь не следует забывать старую поговорку: "Много лекарств — нет лекарств".

Причиной безудержного роста аллергических реакций служит весь комплекс урбанизации современного человека, его адинамия (ещё Парацельс говорил, что движение заменяет все виды лекарств), ранняя иммунологическая растренированность, обеспеченность "фармакологическим комфортом". К слову сказать, среди эскимосов, населяющих север Канады, или аборигенов Австралии аллергические заболевания не встречаются совсем, но только до тех пор, пока те не переезжают на жительство в город. Чем труднее условия жизни и меньше контакт с "дарами цивилизации", тем полноценнее работает система внутреннего жизнеобеспечения, иммунная система. "Цивилизация, с одной стороны, спасает человека от смерти, а с другой, ставит его в большую зависимость от своего безотказного функционирования", — сетует Станислав Лем.

Что касается лечебных глобулинов, то они чудодейственно действуют, когда необходимо создать экстренный иммунитет к инфекционным агентам, но длительное их применение может оказать обратный результат. Ещё во времена экспериментального изучения влияния вакцинации было замечено, что пассивное введение специальных лечебных сывороток тормозит развитие самостоятельно приобретенного активного иммунитета.

Известную аналогию здесь можно провести с применением иных биологически активных стимуляторов. Ещё в 30-х годах доктора Штейнбах и Воронов сообщили, что им удалось добиться поразительных успехов в борьбе со старением организма введением пожилым мужчинам вытяжки из семенников обезьян. От желающих подвергнуться спасительным уколам не было отбоя. Но велико было разочарование пациентов и авторов сенсации, когда по истечении 6-8 месяцев дряхлость возвращалась к немощным в ещё менее привлекательном виде. В 1976 г. известный биохимик Шарль Атан выделил из животных клеток препарат, улучшающий память. Его скромно назвали "интеллектулином" (!). Испытания этого вещества на студентах-добровольцах, как сообщала печать, дали поразительные результаты: принимавшие его успешно сдали все спецэкзамены, в то время как студенты контрольной группы экзамены завалили. Но в последующем у принимавших препарат наступило заметное ухудшение памяти, они останавливались у дверных проёмов, как бы пытаясь что-то вспомнить. И во всех этих примерах очевидны ограничения для долгого применения стимулирующих агентов.

* * *

В эволюции болезней повинны разные причины. Во-первых, это уже указанные изменения свойств самих возбудителей, чьи жизненные интересы были серьёзно стеснены успехами науки. Гёте устами Мефистофеля когда-то грустно пошутил: "Всё в жизни изменил прогресс. Как быть? Меняется и бес!" В тисках этого прогресса для микробов Сциллой и Харибдой служат два его рычага: коллективный иммунитет и лекарственное половодье, пройдя их, инфекционный агент становится подчас неузнаваемым. В наибольшей мере это касается тех болезней, в возникновении которых микроб как таковой и выполняет главную роль (дизентерия, холера, брюшной тиф и др.); в меньшей мере это пока отражается на инфекциях, зависящих от микробных токсинов (столбняк, гангрена, ботулизм и т. д.), а также на вирусных недугах.

Во-вторых, это естественная эволюция болезней, причины которой, мало нам известные, не связаны с разумной деятельностью человека, а скорее восходят к географическим и космическим категориям. Ещё основатель гелиобиологии (науки о влиянии Солнца на биологическую земную жизнь) А. Л. Чижевский писал в 1930 г.: "По-видимому, и в жизни микроорганизмов существуют очень тонкие и пока что неуловимые закономерности, согласно которым проявляется их жизнедеятельность как в пространстве, так и во времени"[8]. Уже к 40-м годам XX в., когда только ещё начали применять специфические противотуберкулёзные средства, эта страшная болезнь прошлого — "недуг чахоточных красавиц и гениальных юношей" — по неизвестным причинам отступила, она стала встречаться в 4 раза реже, чем до того. Смертность от таких детских болезней, как скарлатина, дифтерия, коклюш, снизилась на 90% к тому времени, когда медицина взяла на вооружение прививки и мощные антибиотики. Известны и противоположные примеры. На последние годы приходится невиданный доселе взрыв недавно ещё редкой стафилококковой инфекции. Половина всех ангин вызывается стафилококком, гнойные осложнения в хирургических клиниках и родильных домах — опять этот возбудитель, пищевые отравления — он же. По числу потерь, связанных с утратой трудоспособности населения, стафилококк вышел на второе место после гриппа, обогнав все острозаразные инфекции, вместе взятые. Распространённость стафилококка не идёт ни в какое сравнение с той же туберкулёзной палочкой, недаром его называют "чумой XX века". Как никакой другой микроорганизм, стафилококк быстро привыкает ко всем лекарственным противоядиям.

И, наконец, третья причина состоит в угнетении функций иммунной системы, к которой современный врач ещё не научился относиться предупредительно. В наши дни человек с раннего детства оказывается окружённым разнообразными фармакологическими чудесами. У ребёнка повысилась температура, у него жар — эта веками выпестованная защитная реакция против размножения в организме болезнетворных микробов, и мама с врачебным рецептом спешит в аптеку за спасительными таблетками. Старые, послужившие верой и правдой десяткам поколений методы тёплых ножных ванн, растираний, горчичников и компрессов почему-то утратили доверие, в лучшем случае их считают доврачебной самодеятельностью. У ребёнка покраснело горло, припухли гланды, и в дело идут не полоскания и настои трав, а инъекции антибиотиков. Природа между тем не зря окружила зев — входные ворота различных дыхательных инфекций — защитным кольцом из лимфатической ткани. А мы чуть что: "Ах эти гланды! Их надо удалить!". Операция по удалению аппендикса — нехитрое для хирурга дело, но у некоторых животных червеобразному отростку слепой кишки отводят важное иммунологическое значение.

В бытность автора студентом третьего курса медицинского института курс патологической анатомии читал нам известный ученый академик АМН СССР И. В. Давыдовский, на лекции которого собирались во множестве практические врачи и работники прозектуры. Каждое слово этого мудрого человека с тихим голосом запоминалось твёрже, чем патетика иного красноречивого лектора. Ему принадлежала парадоксальная, но лишь на первый взгляд емкая фраза: "Болезнь — это цена, которую организм платит за здоровье". И, если вдуматься, то не является ли недолгий список детских инфекций (именно детских, потому что они чаще бывают в детстве и переносятся тогда легче, чем в зрелом возрасте) важным атрибутом развития полноценного и всесторонне тренированного здоровья. Мало того, что возбудитель этих недугов оставлял по себе стойкий иммунитет, болезни служили ещё и серьёзным экзаменом, сдав который, организм более подготовленным вступал в полную превратностей жизнь. Организм учился выздоравливать, ибо изгнание микроба ещё не выздоровление, потому и создание иммунитета — ещё не весь полезный опыт организма. У старых врачей существовало понятие: "Достижение благодаря болезни". Организм, не научившийся в детстве выздоравливать — именно восстанавливать себя, а не заражаться, — такой организм во взрослом состоянии часто даёт основания для невесёлой шутки: "Когда мы больны, мы уже не выздоравливаем, а хорошо лечимся". Никакие самые совершенные лекарства не могут заменить самоочищения организма от болезни. И опять вспомним того же насмешливого гётевского героя: "Вся жизнь в естественных правах, а их и втаптывают в прах".

Речь идёт не об отрицании пользы от прививок, которые, как многократно указывалось, явились великим людским благом, а о разумном ограничении их числа. Если сложить все обязательные прививки, которые до последнего времени получал ребёнок от рождения до возмужания, то количество их превысит два десятка. Учёные с тревогой отмечают, что с каждым десятилетием прививочный и лекарственный ассортимент расширяется. Отрадно сознавать, что с 1981 г. по инициативе Министерства здравоохранения СССР календарь детских прививок в нашей стране изменился. В соответствии с сегодняшней эпидемиологической ситуацией, резким уменьшением заболеваемости дифтерией, коклюшем, полиомиелитом, корью, столбняком число прививок заметно сократилось.

Если жизнь без болезней — это утопия, то жизнь с хорошо тренированной системой преодоления болезней — это реальность. Тренировать эту систему, называемую системой иммунитета, нужно с детства, а главным тренером в таком деле должен выступать хорошо всем знакомый свод законов, называемый Гигиеной (так древние римляне называли богиню здоровья — дочь Эскулапа). Если медики говорят, что лекарства нужно применять по назначению врача, то из этого следует, что именно врач знает вред, который может повлечь за собой данное средство. Может быть, не следует упускать из виду, что американцы, тратящие в среднем в году 320 долларов на медицинское обслуживание одного человека, не чувствуют себя лучше, чем жители Ямайки, тратящие с этой целью менее 10 долларов.

* * *

К "дарам цивилизации", о которых уже упоминалось выше, мы вправе относить эмоциональные стрессы — результат перенапряжения, резкое изменение рациона пищи, света, труда и отдыха, замену собственной защиты синтезированными лекарствами, постепенную атрофию естественных форм приспособления к окружающей среде. Немалую роль играет и всё увеличивающееся число канцерогенов — продуктов, способствующих появлению опухолей и сопутствующих развитию химии. Всё чаще приходится слышать слова, что, исполняя наши желания, материальный мир вместе с тем понуждает нас достигать целей таким путём, когда победа становится похожей на поражение. Да, за всё в конечном счёте приходится платить...

Увеличение заболеваемости раком, заметное при жизни последнего поколения, является одним из очень тревожных симптомов. Крупные международные ассигнования и вовлечение в систему противораковых исследований специалистов самых различных профилей пока не дают тех ощутимых результатов, которые могли бы успокоить общественное мнение. Даже немедикам ясно, что "рак является следствием одного из тех принципов функционирования клетки, которые лежат у самых истоков жизни" (Ст. Лем). Более того, стало ясным, что в эволюционном плане срок жизни животных биологического мира тем дольше, чем лучше защищены его клетки от действия канцерогенов.

Но вместе с тем очевидно, что появление клеток опухоли это привилегия многоклеточных сложных организмов, свое-образная "плата за совершенство"; беспозвоночные животные располагают какими-то особыми противоопухолевыми веществами. Как уже известно читателю, строгую клеточную иерархию в организме поддерживает иммунная система. В лабораторных условиях человеческая клетка, освобождённая от влияния организма в целом, может делиться до 50 раз, прежде чем погибнет. Если бы все наши клетки делились так часто, то каждый из нас весил бы свыше 8 триллионов кг. А раковые клетки вообще приближаются к типу "бессмертных" клеток, так как продолжительность их жизни вне организма значительно возрастает. Из 10^14 соматических клеток, составляющих наш организм, 10^11 — 10^12 ежедневно всё же обновляются, а по закону вероятности 100 из них отклоняются от правильного пути развития (т. е. подвергаются мутациям). Чем слабее иммунная система, тем она снисходительнее к изменённым клеткам, тем легче возникают опухоли. Так, у детей с врождённой недостаточностью иммунитета опухоли возникают в тысячи раз чаще, чем у их здоровых сверстников, а при лекарственном подавлении иммунитета угроза рака вырастает в сотни раз.

Но дело не только в иммунологическом контроле за возникновением опухолей. Мы пока не знаем, что заставляет нормальную клетку превращаться в злокачественную. Но мы знаем, что эта злокачественная клетка обладает активным противоядием к иммунитету, что делает это частное событие общим заболеванием организма. Может быть, именно потому, что опухоль гасит иммунный ответ на себя, исследователям долгое время не удавалось убедительно доказать наличие самого иммунитета к опухолям. Сейчас твёрдо установлены следующие факты:

а) опухолевой рост сопровождается резким угнетением активности естественных убивающих лимфоцитов-киллеров, которые присущи противоопухолевой защите здорового организма;

б) в крови больных, а особенно заметно в массе самой опухоли, сосредоточены лимфоциты-супрессоры, ослабляющие иммунологическую невосприимчивость;

в) развитие злокачественных опухолей происходит на фоне появления в жидкой части крови блокирующих факторов (как и у беременных женщин), запрещающих очистительные реакции клеточного иммунитета. В лабораторных пробирках лимфоциты больного убивают клетки его же собственной опухоли, но в организме этого не происходит.

Уже этих наблюдений вполне достаточно, чтобы считать иммунологический аспект диагностики и лечения рака важнейшим научным направлением. В задачу настоящего изложения не входит анализ методов иммунотерапии рака, это предмет особого разговора. Но термин такой приобрёл права гражданства, хотя ещё несколько лет назад многим онкологам он казался нарочитым и неделовым, а его уместность нужно было отстаивать (см.: Литературная газета, 1975, № 36, 3.09.). Да, иммунотерапия как лечение иммунитета и лечение иммунитетом. На ранних этапах исследования казалось, что из самой опухоли можно приготовить противораковый препарат и применить его подобно тому, как это делается при профилактике и лечении инфекционных болезней. Но эксперименты показали, что такой препарат может вызывать не только усиление иммунитета, но и дополнительное образование блокирующих факторов, а это уже может быть и небезопасным.

Большая работа проводилась и проводится в мире по изысканию таких биологических продуктов, которые в организме усиливают клеточный иммунитет вообще, а отсюда опосредованно мобилизуют защитные силы против опухоли. Такие свойства были найдены у некоторых микробных вакцин, причём интересно, что успех часто получали при введении препарата в опухоль.

Советскими онкологами были получены хорошие результаты при лечении некоторых опухолей методами, усиливающими их чужеродность для организма (перегревание поражённых участков тела или, напротив, обработка их сверхнизкими температурами). Выделены и с успехом применяются биопрепараты, повышающие иммунитет, такие, как тимозин — гормон эмбрионального тимуса и интерферон — продукт, препятствующий проникновению вируса в клетку. Последний, кстати, хорошо стимулирует естественные киллерные клетки.

С другой стороны, проводятся лечебные мероприятия по ослаблению действия лимфоцитов-супрессоров и блокирующих факторов крови. В этом смысле иммунологи соблюдают двойственный принцип природной регуляции, стараясь повысить клеточную самозащиту онкологических больных и удаляя из их кровотока дальнодействующие токсические антииммунные продукты. Большие надежды сейчас возлагают на новое направление — получение искусственно соединённых, гибридных клеток, так называемых гибридом, где Б-лимфоцит, вмонтированный в бактерию или вирус, продуцирует большое число "чистых" антител, скажем, против заданного опухолевого антигена.

В наши дни определяется системный подход в иммунотерапии рака, которая пока не вправе служить самостоятельным способом лечения, но разумно дополняет другие традиционные методы — хирургический, лучевой и лекарственный. Важное назначение иммунологии в онкологии и других отраслях медицины состоит и в индивидуализации выбора метода или комбинации лечебных схем, ибо гуманным девизом отечественной медицины всегда было лечить не болезнь, а лечить больного.

* * *

В современной жизни врач всё больше стремится узнать о больном детали, неуловимые при обычном поверхностном осмотре. Отсюда направления в самые разные кабинеты для снятия электрокардиограммы, получения рентгеновских снимков или послойных томограмм, проведения анализа желудочного сока, желчи или ферментов печени. При этом у больного возникает опасение, что сам разговор с врачом был слишком недолгим, он что-то недосказал важное о своих ощущениях, на что-то забыл обратить внимание. Известна даже своеобразная ностальгия по временам, когда разговор с доктором был неспешным, задушевным, а врач прежних лет знал не только сегодняшние жалобы, но и родословную пациента. Ссылаются на то, что медицина всё же полуискусство, существует-де незримое доверие к врачующему, недаром одинаковые лечебные средства в одних руках помогают, а в других не очень.

Слов нет, контакт и доверие в отношениях врача с больным имеют неоценимое значение для успеха лечения. Но столь ли бездушна система лабораторных исследований?

Вы пришли в клинико-иммунологическую лабораторию. После короткого расспроса и осмотра у вас берут кровь для получения иммунограммы. Что же скрыто в этом коротком и новом для нас термине? Очень многое! Часть сведений будет получена уже через несколько часов, другие — только спустя неделю, после того как лимфоциты крови будут размножены в специальных питательных растворах и расскажут исследователям о генетической конституции своего хозяина больше, чем он сам о себе и даже близкие родственники о нём знают. В иммунограмме будут содержаться сведения не только о количестве Т- и Б-клеток, но и соотношение их разновидностей, в этом смысле иммунологический подсчёт намного превосходит по информативности обычный клинический анализ крови. Иммунологи выяснят наличие в сыворотке крови разных классов иммуноглобулинов и проверят содержание интересующих их антител. Кроме формального числа лимфоцитов, будет уточнена степень их работоспособности; бывает, что лимфоцитов немного, но каждый из них работает за пятерых, но случается и наоборот. Кроме общей дееспособности иммунных клеток, предстоит уточнить их чувствительность к разным лекарственным веществам. При подозрении на онкологическую опасность будет выяснено, как лимфоциты взаимодействуют с клетками интересующей нас опухоли (насколько они с ней уже знакомы — для диагноза, и как они с ней взаимодействуют — для прогноза). Капля крови оказывается достаточной, чтобы судить о наличии блокирующих факторов или состоянии естественных клеток-убийц. На соседнем столе выяснят состав антигенов тканевой совместимости, что позволит в случае необходимости подобрать для больного подходящего донора (переливание крови, введение нужных клеток?) или, даже если человек окажется здоров, обратить внимание специалистов на повышенный риск заболевания данного пациента в будущем таким-то заболеванием.

Через 7-10 дней иммунограмма готова, известно состояние реактивности организма на сегодня и ясно, на что следует обратить особое внимание завтра. Согласитесь, что молчаливый труд коллектива иммунологов дал много больше, чем пространная исповедь больного или мобилизация всех интуитивных ресурсов врача. И такая иммунограмма в современной иммунологической лаборатории не будущее, а реалия сегодняшнего дня.

Но попытаемся заглянуть в завтрашний день иммунологии. Как уже понимает читатель, многие биологические эксперименты позволяют постигнуть тайны иммунитета, но никак не могут быть прямо использованы во благо человека. Например, в опытах на животных чистых линий можно организму с недостаточностью Т-клеток пересадить тимус от генетического "двойника" или ввести тождественные ему лимфоциты-киллеры, полученные от сингенного донора. Таким приёмом пользуются, чтобы, к примеру, помочь организму справиться с опухолью. Но далеко не у каждого человека есть генетически тождественный с ним однояйцевый близнец, а даже если таковой и есть, то с ним непозволительно проводить опасные эксперименты. Какой же может быть выход?

В последние годы иммунологи научились получать клоны клеток, выращенных из одной единственной клетки, выделенной из организма. Все потомки родительской клетки являются её точной генетической копией. Эти своеобразные "чистые линии клеток" в обозримом будущем можно будет получать в почти неограниченных количествах. А значит, из единой клетки, например продуцирующей заданное антитело или убивающей раковые клетки, могут быть получены вне организма миллионы потомков с такими же свойствами.

Более того, возможно и соединение лучших качеств двух разных клеток в одной, так называемой гибридной клетке, или гибридоме. В 1975 г. английские биологи Г. Колкер и К. Милыптейн создали гибридому из двух клеток — раковой, способной к долгой жизни, и нормальной клетки селезёнки, вырабатывающей иммуноглобулины определённого класса (IgM). Гибридома обладала уникальными свойствами, она долго жила и продуцировала чистые антитела. Гибридомы могут быть подвергнуты клонированию, т. е. они могут длительно размножаться в пробирках и могут быть заморожены и использованы в подходящий момент в будущем.

Сейчас в лабораторных условиях научились клонировать Т- и В-лимфоциты животных. Как мы знаем, триллион лимфоцитов в нашем организме имеет многочисленные виды и подвиды, способные усиливать или подавлять иммунный ответ. Техника клонирования лимфоцитов человека в будущем позволит выращивать каждый вид лимфоцитов в стеклянных сосудах, а это означает, что клонирование супрессорных лимфоцитов и возвращение их своему хозяину открывает путь борьбы с отторжением трансплантатов, аутоиммунными болезнями и аллергическими реакциями, а искусственное создание лимфоцитов-киллеров к данной опухоли — реальная мечта онколога. Гибридомы не могут быть введены в организм сами, пока их получают из раковых клеток, но продукт их деятельности — IgM, к которому очень чувствительны опухоли, лимфокины, которые способны побороть инфекцию, интерферон, который усиливает иммунитет, — все эти биологически активные вещества могут быть поставлены "на поток" для усиления полезных свойств организма и подавления вредных, для регуляции ответа хозяина на опухоль.

Техника иммунологической реконструкции генов, выделенных из клетки и вмонтированных в безопасные бактерии, позволит предупреждать и лечить врождённые заболевания, в том числе и иммунодефицитные. Успехи в получении чистых иммуноглобулинов позволят ослабить продукцию IgE клетками крови и тканей (базофилы, тучные клетки), стабилизировать мембраны этих клеток, а значит, направленно лечить аллергические болезни.

Многие из этих направлений находятся пока на ранних стадиях исследования, но сами иммунологи настроены оптимистически. Им хочется повторить вслед за известным советским физиком академиком Л. А. Арцимовичем: "Природа может расположить на пути решения этих проблем лишь ограниченное число трудностей, и после того как человеку, благодаря непрерывному проявлению творческой активности, удастся их преодолеть, она уже не в состоянии будет изобрести новые".

Семинар у Г. И. Марчука (вместо заключения)

...Сосредоточить усилия на решении следующих важнейших проблем: ... познание механизма физиологических, биохимических, генетических и иммунологических процессов жизнедеятельности...

Основные направления экономического и социального развития СССР на 1981-1985 годы и на период до 1990 г.

В один из четвергов каждого месяца в конференц-зале Госкомитета по науке и технике при Совете Министров СССР собираются виднейшие иммунологи нашей страны. Инициатором этого семинара явился председатель Госкомитета, крупный математик, академик Гурий Иванович Марчук, давно интересующийся проблемами иммунологии, автор книг о математических решениях иммунологических проблем. Председатель семинара — признанный глава советских иммунологов, академик АМН СССР Рэм Викторович Петров. На заседаниях семинара кто-либо из исследователей делает программный доклад, после чего начинается живая дискуссия.

Семинар очень молод. На первом его заседании в июне 1980 г. Р. В. Петров и его ученик — один из самых молодых профессоров-иммунологов Р. М. Хаитов проанализировали систему лимфоцитов-супрессоров, показав обнаруженные ими Б-клетки супрессорного действия. Академик АМН СССР Ю. М. Лопухин на следующем собрании обобщил работы своего коллектива по получению гормона и биологически активных продуктов из тимуса. Далее Ю. М. Зарецкая сделала доклад о разных сторонах исследования антигенов тканевой совместимости человека. Профессор В. Ф. Семёнов показал, как вирусные препараты могут модифицировать иммунный ответ и как эти модуляторы могут быть сознательно поставлены на службу иммунотерапевтическим задачам. Г. И. Марчук с учениками на реальных примерах доказал возможности математического решения иммунологических реакций.

Вопросы, поднимаемые на семинаре, имеют самое животрепещущее отношение к медицинской практике и перспективам иммунологических исследований. Об этом уже может судить и сам читатель, у коего хватило терпения одолеть весь изложенный в книге материал.

Профессор Г. И. Абелев, получивший международное признание и Государственную премию СССР за открытие альфафетопротеина — АФП, сообщил о большом значении этого эмбрионального белка для ранней диагностики рака печени и участии АФП в физиологических реакциях организма, в том числе в охране плода от иммунной атаки матери. Профессор Л. Н. Фонталин, один из виднейших исследователей иммунологической толерантности, продемонстрировал принципиальную возможность добиться приживления трансплантата у животных от донора иного биологического вида. Профессор А. Я. Фриденштейн, всемирно известный своими работами о значении микроокружения стволовых кроветворных клеток, рассказал о значении этого вопроса для гематологической практики, в том числе и пересадки костного мозга.

Среди участников семинара профессора, авторы известных работ по основам иммунологического распознавания Б. Б. Фукс и Б. Д. Брондз, исследователи процессов иммунорегуляции Д. Р. Каулен, К. П. Кашкин, Н. В. Медуницын, крупнейшие знатоки вопросов иммуногематологии И. Л. Чертков, М. А. Туманян, Е. А. Зотиков, иммунохимики А. Е. Гурвич и А. Я. Кульберг, специалисты в области трансплантационной иммунологии А. С. Шевелёв, М. А. Фролова, клинические иммунологи К. А. Лебедев, А. Н. Чередеев и др. Все они руководят коллективами, разгадывающими секреты иммунологических тайнописей.

Заседания семинара зачастую перерастают в жаркую дискуссию, где от докладчика, кроме глубоких знаний, требуется ещё и немалое самообладание. Удивительное дело, среди иммунологов нет угрюмых или равнодушных людей. Как-то Р. В. Петров, закрывая очередное затянувшееся заседание, сказал, улыбаясь:

— Весёлый всё же у нас семинар! В конечном счёте все остаются при своих мнениях.

Как это прекрасно, когда люди имеют своё собственное мнение. И чем больше у учёных будет отстаиваемых ими собственных мнений, тем быстрее, и пусть это не прозвучит парадоксом, будет обретена так нужная всем искомая общая Истина.

Рекомендуем прочитать

Александер Дж. У., Гуд Р. А. Иммунология для хирургов. М., Медицина, 1974.

Вернет Ф. Клеточная иммунология. Пер. с англ. М., Мир, 1971.

Говалло В. И. Иммунитет к трансплантатам и опухолям. Киев, Вища школа, 1974.

Говалло В. И. Трансплантация тканей в клинике (эволюционноиммунологические аспекты). М., Медицина, 1979.

Говалло В. И. Этот многоликий иммунитет. М., Знание, 1980.

Грунтенко Е. В. Иммунитет — "за" и "против". М., Знание, 1976.

Кун Т. С. Структура научных революций. Пер. с англ. М., Прогресс. 1977.

Купер Э. Сравнительная иммунология. Пер. с англ. М., Мир, 1980.

Мур Ф. История пересадок органов. Пер. с англ. М., Мир, 1973.

Носсел Г. Антитела и иммунитет. Пер. с англ. М., Медицина, 1973.

Петров Р. В. Беседы о новой иммунологии. М., Молодая гвардия, 1976.

Петров Р. В. Иммунология и иммуногенетика. М., Медицина, 1976.

Уилсон Д. Тело и антитело. Пер. с англ. М., Мир, 1974.

Урываев Ю. В. Гармония живой регуляции. М., Советская Россия, 1975.

Фонталин Л. Н., Певницкий Л. А. Иммунологическая толерантность. М., Медицина, 1978.

Шевелев А. С. Противоречия иммунологии. М., Медицина, 1978.

Примечания

1

Тимус не является единственным органом тела, стареющим еще до рождения. К числу таких органов относится и глаз. Чем старше человек, тем хуже хрусталик глаза пропускает фиолетовые и голубые лучи. Этот непрерывный и необратимый процесс начинается уже на 7 месяце внутриутробной жизни человеческого плода и происходит он из-за того, что артерия, питающая хрусталик глаза, начинает непрерывно сужаться

2

Первым на присутствие у развивающегося плода дифференцировочных антигенов указал в 1962 г. О. Е. Вязов, назвавший их стадиоспецифическими

3

Кун Т. Структура научных революций. М., Прогресс, 1977, с. 107 и 128

4

Строго говоря, первую пересадку почки человеку в мире сделал киевский хирург Ю. Ю. Вороной в 1934 г. Девушке 26 лет с ртутным отравлением, вызвавшим острую почечную недостаточность, на бедро была подсажена почка от трупа. После соединения кровеносных сосудов больной с группой крови 0 и пересаженной почки от донора группы крови В трансплантат начал выделять мочу. Больная умерла через 48 часов после операции от того, что ей было сделано переливание крови группы А. Медицина того времени еще не знала причин отторжения чужеродных тканей и законов соблюдения совместимости крови и тканей при пересадках. Указанная операция, являвшаяся для своего времени редкой по смелости и техническому мастерству, еще не открыла эры пересадки органов

5

Грицман Ю. Я. Послесловие к книге Р. Зюсса, В. Кинцеля и Дж. Скрибнера "Рак: эксперименты и гипотезы". М., Мир, 1977, с. 348

6

Впервые это было описано в издании "Трансплантация сегодня". (Нью-Йорк — Лондон, 1973, т. 2, с. 943-947), а потом многократно подтверждено

7

Впервые явления бактериофагии — лизиса бактерий наблюдал в 1898 г. Н. Ф. Гамалея. Д'Эррель позже выделил бактериофагов из кишечника больного дизентерией и доказал их терапевтическое значение

8

Чижевский А. Л. Эпидемиологические катастрофы и периодическая деятельность Солнца. М., 1930, с. 113

Content

Говалло В. И.
Парадоксы иммунологии

Разговор с редактором

Как служить богу термину?

Дуэль великих умов

Тимус — старение до рождения

Сколько систем иммунитета? Иммунитет знаком "плюс" и "минус"

Какова доля участия печени в иммунитете?

Индивидуальность — это здоровье. Индивидуальность — это болезнь

Иммунитет — трансплантация — рак

Умеет ли иммунитет молчать?

Иммунитет зарождает жизнь

Искусство побеждать

Семинар у Г. И. Марчука (вместо заключения)

Рекомендуем прочитать

Примечания